Фон

Большинство лекарств должны впитываться в кровоток, порядок стать активными. Внутривенное (IV) введение препарата является одним из способов достижения этого. Однако во многих случаях это непрактично или невозможно.

Когда препарат не вводится IV, он следует некоторому другому пути в кровоток, такому как всасывание через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта или рта. Лекарства, вводимые путем, отличным от внутривенного введения, обычно не полностью абсорбируются. Некоторый фрагмент препарата непосредственно удаляется и никогда не достигает кровотока.

Процент поглощенного препарата является биодоступностью препарата. Биодоступность является одним из важнейших фармакокинетических свойств препарата. Это полезно при расчете безопасных дозировок для путей введения, отличных от IV. Биодоступность рассчитывают относительно внутривенного введения. При внутривенном введении препарат имеет 100% биодоступность. Другие пути введения, как правило, уменьшают количество препарата, который достигает потока крови.

Моделирование биодоступности

Биодоступность может быть смоделирована с помощью одного из нескольких подходов. В этом примере вы используете модель с отделением GI и отделением плазмы крови. Пероральное введение моделируется событием дозы в отсеке GI. Введение IV моделируется событием дозы в отделении плазмы крови.

Пример моделирует препарат, выходящий из отсека GI, двумя способами. Доступная фракция препарата поглощается кровотоком. Оставшаяся часть непосредственно исключена. Общий темп устранения, ka, разделяется на абсорбцию, ka_Central, и непосредственное устранение, Cl_Oral. Биодоступность, F, соединяет полное устранение с ka_Central и Cl_Oral через два начальных правила назначения.

ka_Central = F*ka
Cl_Oral = (1-F)*ka

Препарат выводится из Blood_Plasma отсек через кинетику первого порядка со скоростью, определяемой параметром Cl_Central.

Загрузите проект, содержащий модель m1.

sbioloadproject('Bioavailability.sbproj','m1');

Формат данных для оценки биодоступности

Можно оценить биодоступность путем сравнения внутрипатентных измерений концентрации препарата в различных условиях дозирования. Для образца пациент получает внутривенную дозу в день 1, затем получает пероральную дозу в день 2. В оба дня мы можем измерить концентрацию препарата в плазме крови в течение некоторого периода времени.

Такие данные позволяют оценить биодоступность, а также другие параметры модели. Внутрипатентные курсы времени были сгенерированы для препарата ондансетрон, указанные в [2] и воспроизведенные в [1].

Загрузите данные, которые являются таблицей.

load('ondansetron_data.mat');

Преобразуйте данные в groupedData объект, потому что функция аппроксимации sbiofit требует, чтобы это было groupedData объект.

gd = groupedData(ondansetron_data);

Отобразите данные.

gd

gd =

  33x5 groupedData

      Time       Drug      Group    IV     Oral
    ________    _______    _____    ___    ____

           0        NaN      1        8    NaN 
    0.024358     69.636      1      NaN    NaN 
    0.087639     58.744      1      NaN    NaN 
     0.15834     49.824      1      NaN    NaN 
     0.38895     44.409      1      NaN    NaN 
     0.78392     40.022      1      NaN    NaN 
      1.3182     34.522      1      NaN    NaN 
      1.8518     28.972      1      NaN    NaN 
      2.4335      25.97      1      NaN    NaN 
      2.9215     22.898      1      NaN    NaN 
        3.41      20.75      1      NaN    NaN 
      3.8744     18.095      1      NaN    NaN 
      4.9668     13.839      1      NaN    NaN 
      5.8962     10.876      1      NaN    NaN 
      7.8717     6.6821      1      NaN    NaN 
       10.01     4.0166      1      NaN    NaN 
       12.08     2.5226      1      NaN    NaN 
      15.284    0.97816      1      NaN    NaN 
           0        NaN      2      NaN      8 
     0.54951     5.3091      2      NaN    NaN 
     0.82649     14.262      2      NaN    NaN 
      1.0433      19.72      2      NaN    NaN 
      1.4423     21.654      2      NaN    NaN 
      2.0267     22.144      2      NaN    NaN 
      2.5148     19.739      2      NaN    NaN 
      2.9326     17.308      2      NaN    NaN 
      3.3743     15.599      2      NaN    NaN 
      3.9559     13.906      2      NaN    NaN 
      4.9309     10.346      2      NaN    NaN 
      6.1155     7.4489      2      NaN    NaN 
      8.0002     5.1919      2      NaN    NaN 
      10.091     2.9058      2      NaN    NaN 
      12.228     1.6808      2      NaN    NaN 

Данные имеют переменные времени, концентрации лекарств, информации о группировке, IV и оральные суммарные дозы. Группа 1 содержит данные для IV временного курса. Группа 2 содержит данные для перорального временного курса. NaN в столбце «Drug» означает, что в то время измерений не производилось. NaN в одном из дозирующих столбцов означает, что в то время через этот путь дозу не давали.

Постройте графики фармакокинетических профилей пероральной дозы и внутривенного введения.

plot(gd.Time(gd.Group==1),gd.Drug(gd.Group==1),'Marker','+')
hold on
plot(gd.Time(gd.Group==2),gd.Drug(gd.Group==2),'Marker','x')
legend({'8 mg IV','8 mg Oral'})
xlabel('Time (hour)')
ylabel('Concentration (milligram/liter)')

Заметьте, что фаза задержки в пероральной дозе составляет около часа, в то время как препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровоток.

Подгонка данных

Оцените следующие четыре параметра модели:

Установите начальные значения этих параметров и задайте журнал преобразование для всех параметров, используя estimatedInfo объект.

init = [1 1 2 .8];
estimated_parameters = estimatedInfo({'log(ka)','log(clearance)',...
                      'log(Blood_Plasma)','logit(F)'},'InitialValue',init);

Потому что ka, clearance, и Blood_Plasma являются положительными физическими величинами, журнал преобразование отражает базовые физические ограничения и, как правило, улучшает подбор кривой. Этот пример использует преобразование logit на F потому что это величина, ограниченная в диапазоне от 0 до 1. Преобразование logit принимает интервал от 0 до 1 и преобразует его, принимая логарифмические коэффициенты F (лечение F как вероятность). Для нескольких наркотиков, таких как теофилин, ограничивающих F от 0 до 1 не подходит, потому что пероральная биодоступность может быть больше 1 для лекарств с необычными механизмами всасывания или метаболизма.

Затем сопоставьте данные отклика с соответствующим компонентом модели. В модели концентрация препарата в плазме представлена Blood_Plasma.Drug_Central. Соответствующими данными о концентрации являются Drug переменная объекта groupedData gd.

responseMap = {'Blood_Plasma.Drug_Central = Drug'};

Создайте объекты дозы, необходимые для sbiofit для обработки информации о дозах. Во-первых, создайте Drug_Central нацеливания на IV дозу и нацеливание на пероральную дозу Dose_Central.

iv_dose   = sbiodose('IV','TargetName','Drug_Central');
oral_dose = sbiodose('Oral','TargetName','Drug_Oral');

Используйте эти объекты дозы в качестве шаблонных доз, чтобы сгенерировать массив объектов дозы от переменных данных дозирования IV и Oral.

doses_for_fit = createDoses(gd,{'IV','Oral'},'',[iv_dose, oral_dose]);

Оцените параметры с помощью sbiofit.

opts = optimoptions('lsqnonlin','Display','final');
results = sbiofit(m1, gd,responseMap,estimated_parameters,doses_for_fit,...
                  'lsqnonlin',opts,[],'pooled',true);

Local minimum possible.

lsqnonlin stopped because the final change in the sum of squares relative to 
its initial value is less than the value of the function tolerance.

Интерпретация результатов

Сначала проверьте, успешна ли подгонка.

plot(results)

В целом результаты кажутся хорошим подгонкой. Однако они не захватывают фазу распределения в течение первого часа. Можно было бы улучшить подгонку путем добавления другого отделения, однако для обоснования такого увеличения сложности модели потребовалось бы больше данных.

При удовлетворении подгонкой модели можно сделать выводы об оцененных параметрах. Отображение параметров, сохраненных в объекте результатов.

results.ParameterEstimates

ans=4×3 table
          Name          Estimate    StandardError
    ________________    ________    _____________

    {'ka'          }    0.77947         0.1786   
    {'clearance'   }      45.19         2.8674   
    {'Blood_Plasma'}     138.73         4.5249   
    {'F'           }    0.64455       0.066013   

Значение параметра F - биодоступность. Результат показывает, что ондансетрон имеет приблизительно 64% биодоступности. Эта оценка в соответствии с литературой сообщает, что пероральное введение ондансетрона в области значений 2-24 миллиграмма имеет биодоступность 60% [1,2].

Blood_Plasma - объем распределения. Этот результат достаточно близок к 160 л Vd для ондансетрона [1]. Расчетный зазор составляет 45,4 л/час.

ka не сопоставляется непосредственно с широко распространенным фармакокинетическим параметром. Рассмотрим это с двух точек зрения. Можно сказать, что доступно 64% препарата и что доступное лекарство имеет параметр абсорбции 0,4905/ч. Или можно сказать, что клиренс препарата из GI-отсека составляет 0,7402/ч, и 64% препарата, очищенного от GI-тракта, всасывается в кровоток.

Обобщение этого подхода

lsqnonlin, а также несколько других алгоритмов оптимизации, поддерживаемых sbiofit, являются локальными алгоритмами. Локальные алгоритмы подвержены возможности нахождения результата, который не является лучшим результатом для всех возможных вариантов параметра. Поскольку локальные алгоритмы не гарантируют сходимость к наилучшей в глобальном масштабе подгонке, при подборе моделей PK перезапуск подгонки с различными начальными условиями несколько раз является хорошей практикой. Другой способ sbiofit поддерживает несколько глобальных методов, таких как рой частиц или оптимизация генетического алгоритма. Проверка достаточного качества подгонки является важным шагом перед получением выводов из значений параметров.

Этот пример использует данные, которые были средним временем для нескольких пациентов. При подборе модели с данными от большего количества пациентов некоторые параметры могут быть одинаковыми между пациентами, некоторые не. Такие требования вводят необходимость иерархического моделирования. Иерархическое моделирование можно выполнить путем конфигурирования CategoryVariableName флаг EstimatedInfo объект.

Ссылки