Документация

Фон

Большинство наркотиков должно быть поглощено в кровоток в порядке стать активным. Внутривенным (IV) администрирование препарата является один способ достигнуть этого. Однако это непрактично или невозможно во многих случаях.

Когда препарат не дан IV, он следует за некоторым другим маршрутом в кровоток, такой как поглощение через слизистые оболочки трактата GI или рот. Лекарства, примененные через маршрут кроме администрирования IV, обычно не полностью поглощаются. Некоторый фрагмент препарата непосредственно устраняется и никогда не достигает кровотока.

Процент поглощенного препарата является бионакоплением препарата. Бионакопление является одним из самых важных фармакокинетических свойств препарата. Это полезно при вычислении безопасных доз для путей введения неIV. Бионакопление вычисляется относительно администрирования IV. Когда администрируемый внутривенно, препарат имеет 100%-е бионакопление. Другие пути введения имеют тенденцию уменьшать количество препарата, который достигает кровотока.

Моделирование бионакопления

Бионакопление может быть смоделировано с помощью одного из нескольких подходов. В этом примере вы используете модель с отсеком GI и отсеком плазмы крови. Пероральный прием моделируется событием дозы в отсеке GI. Администрирование IV моделируется событием дозы в отсеке плазмы крови.

Пример моделирует препарат, покидая отсек GI двумя способами. Доступная часть препарата поглощена в кровоток. Остаток непосредственно устраняется. Общий уровень устранения, ka, разделен на поглощение, ka_Central, и прямое устранение, Cl_Oral. Бионакопление, F, соединяет общее устранение с ka_Central и Cl_Oral через два первоначальных правила присвоения.

ka_Central = F*ka
Cl_Oral = (1-F)*ka

Препарат устраняется от отсека Blood_Plasma до кинетики первого порядка на уровне, определенном параметром Cl_Central.

Загрузите проект, который содержит модель m1.

sbioloadproject(fullfile(matlabroot,'examples','simbio','Bioavailability.sbproj'),'m1');

Формат данных для оценки бионакопления

Можно оценить бионакопление путем сравнения внутритерпеливых измерений концентрации препарата при различных условиях дозирования. Например, пациент получает дозу IV в день 1, затем получает дозу в день 2. В оба дня мы можем измерить концентрацию плазмы крови препарата за некоторый промежуток времени.

Такие данные позволяют нам оценивать бионакопление, а также другие параметры модели. Внутритерпеливые курсы времени были сгенерированы для препарата ondansetron, сообщили в [2] и воспроизвели в [1].

Загрузите данные, которые являются таблицей.

load(fullfile(matlabroot,'examples','simbio','ondansetron_data.mat'));

Преобразуйте данные в объект groupedData, потому что подходящий функциональный sbiofit требует, чтобы он был объектом groupedData.

gd = groupedData(ondansetron_data);

Отобразите данные.

gd

gd=33×5 table
      Time       Drug     Group    IV     Oral
    ________    ______    _____    ___    ____

           0       NaN      1        8    NaN 
    0.024358    69.636      1      NaN    NaN 
    0.087639    58.744      1      NaN    NaN 
     0.15834    49.824      1      NaN    NaN 
     0.38895    44.409      1      NaN    NaN 
     0.78392    40.022      1      NaN    NaN 
      1.3182    34.522      1      NaN    NaN 
      1.8518    28.972      1      NaN    NaN 
      2.4335     25.97      1      NaN    NaN 
      2.9215    22.898      1      NaN    NaN 
        3.41     20.75      1      NaN    NaN 
      3.8744    18.095      1      NaN    NaN 
      4.9668    13.839      1      NaN    NaN 
      5.8962    10.876      1      NaN    NaN 
      7.8717    6.6821      1      NaN    NaN 
       10.01    4.0166      1      NaN    NaN 
      ⋮

Данные имеют переменные в течение времени, концентрации препарата, группируя информацию, IV и суммы дозы. Группа 1 содержит данные для курса времени IV. Группа 2 содержит данные для устного курса времени. NaN в столбце Препарата означает, что никакое измерение не было сделано в то время. NaN в одном из столбцов дозирования означает, что никакая доза не была дана через тот маршрут в то время.

Постройте фармакокинетические профили администрирования IV и дозы.

plot(gd.Time(gd.Group==1),gd.Drug(gd.Group==1),'Marker','+')
hold on
plot(gd.Time(gd.Group==2),gd.Drug(gd.Group==2),'Marker','x')
legend({'8 mg IV','8 mg Oral'})
xlabel('Time (hour)')
ylabel('Concentration (milligram/liter)')

Уведомление там является фазой задержки в дозе приблизительно часа, в то время как препарат поглощен из трактата GI в кровоток.

Подбор кривой данным

Оцените следующие четыре параметра модели:

Установите начальные значения этих параметров и укажите, что журнал преобразовывает для всех параметров с помощью объекта estimatedInfo.

init = [1 1 2 .8];
estimated_parameters = estimatedInfo({'log(ka)','log(clearance)',...
                      'log(Blood_Plasma)','logit(F)'},'InitialValue',init);

Поскольку ka, clearance и Blood_Plasma являются положительными физическими количествами, логарифмическое преобразование отражает базовое физическое ограничение и обычно улучшает подбор кривой. Это использование в качестве примера, которое логит преобразовывает на F, потому что это - количество, ограниченное между 0 и 1. Логит преобразовывает, берет интервал от 0 до 1 и преобразовывает его путем взятия логарифмических разногласий F (обрабатывающий F как вероятность). Для нескольких наркотиков, как теофиллин, ограничивая F между 0 и 1 является несоответствующим, потому что устное бионакопление может быть больше, чем 1 для наркотиков с необычным поглощением или механизмами метаболизма.

Затем, сопоставьте данные об ответе с соответствующим компонентом модели. В модели плазменная концентрация препарата представлена Blood_Plasma.Drug_Central. Соответствующие данные о концентрации являются переменной Drug groupedData объекта gd.

responseMap = {'Blood_Plasma.Drug_Central = Drug'};

Создайте объекты дозы, требуемые sbiofit обрабатывать информацию о дозировании. Во-первых, создайте дозу IV, предназначающуюся для Drug_Central и дозы, предназначающейся для Dose_Central.

iv_dose   = sbiodose('IV','TargetName','Drug_Central');
oral_dose = sbiodose('Oral','TargetName','Drug_Oral');

Используйте эти объекты дозы в качестве доз шаблона, чтобы сгенерировать массив объектов дозы от переменных данных IV и Oral дозирования.

doses_for_fit = createDoses(gd,{'IV','Oral'},'',[iv_dose, oral_dose]);

Оцените параметры с помощью sbiofit.

opts = optimoptions('lsqnonlin','Display','final');
results = sbiofit(m1, gd,responseMap,estimated_parameters,doses_for_fit,...
                  'lsqnonlin',opts,[],'pooled',true);

Local minimum possible.

lsqnonlin stopped because the final change in the sum of squares relative to 
its initial value is less than the value of the function tolerance.

Интерпретация результатов

Во-первых, проверяйте, успешна ли подгонка.

plot(results)

В целом, результаты, кажется, подходящий вариант. Однако они не получают фазу распределения за первый час. Может быть возможно улучшить подгонку путем добавления другого отсека, но больше данных потребовалось бы, чтобы выравнивать по ширине такое увеличение сложности модели.

Когда удовлетворенный образцовой подгонкой, можно сделать выводы о предполагаемых параметрах. Отобразите параметры, сохраненные в объекте результатов.

results.ParameterEstimates

ans=4×3 table
         Name         Estimate    StandardError
    ______________    ________    _____________

    'ka'              0.77947         0.1786   
    'clearance'         45.19         2.8674   
    'Blood_Plasma'     138.73         4.5249   
    'F'               0.64455       0.066013   

Параметр F является бионакоплением. Результат показывает, что ondansetron имеет приблизительно 64%-е бионакопление. Эта оценка в соответствии с литературой сообщает, что пероральный прием ondansetron в 2-24-миллиграммовой области значений имеет 60%-е бионакопление [1,2].

Blood_Plasma является объемом распределения. Этот результат обоснованно близко к 160-литровому Vd, сообщил для ondansetron [1]. Предполагаемое разрешение является 45.4 L/hr.

ka не сопоставляет непосредственно на фармакокинетический параметр, о котором широко сообщают. Рассмотрите его с двух точек зрения. Мы можем сказать, что 64% препарата доступны, и что доступный препарат имеет параметр поглощения 0.4905/час. Или, мы можем сказать, что разрешение препарата из отсека GI 0.7402/час, и 64% препарата, очищенного от трактата GI, поглощены в кровоток.

Обобщение этого подхода

lsqnonlin, а также несколько других алгоритмов оптимизации, поддержанных sbiofit, является локальными алгоритмами. Локальные алгоритмы подвергаются возможности нахождения результата, который не является лучшим результатом по всему возможному выбору параметра. Поскольку локальные алгоритмы не гарантируют сходимости глобально лучшей подгонке, когда подбор кривой моделям PK, перезапуск подгонки с различными начальными условиями многократно будут хорошей практикой. Также sbiofit поддерживает несколько глобальных методов, таких как рой частицы или оптимизация генетического алгоритма. Проверка, что подгонка имеет достаточное качество, является важным шагом прежде, чем чертить выводы из значений параметров.

Этот пример использует данные, которые были средним курсом времени нескольких пациентов. При подбирании модели с данными от большего количества пациентов некоторые параметры могут быть тем же самым между пациентами, некоторые нет. Такие требования вводят потребность в иерархическом моделировании. Можно выполнить иерархическое моделирование, может путем конфигурирования флага CategoryVariableName объекта EstimatedInfo.

Ссылки