Нелинейное моделирование Смешанных Эффектов

Что такое нелинейная модель Смешанных Эффектов?

Модель смешанных эффектов является статистической моделью, которая включает и зафиксированные эффекты и случайные эффекты. Фиксированные эффекты являются параметрами генеральной совокупности, принятыми, чтобы быть тем же каждым разом, когда данные собраны, и случайные эффекты являются случайными переменными, сопоставленными с каждой выборкой (человек) от генеральной совокупности. Модели смешанных эффектов работают с размерами небольшой выборки и разреженными наборами данных, и часто используются, чтобы сделать выводы на функциях, лежащих в основе профилей повторных измерений от группы людей от генеральной совокупности интереса.

Как со всеми моделями регрессии, их цель состоит в том, чтобы описать переменную отклика как функцию предиктора (независимые) переменные. Модели смешанных эффектов, однако, распознают корреляции в демонстрационных подгруппах, обеспечивая разумный компромисс между игнорированием групп данных полностью, таким образом, потерей ценной информации и подбором кривой каждой группе отдельно, которая требует значительно большего количества точек данных.

Например, считайте генеральную совокупность фармакокинетическими данными, которые включают администрирование препарата нескольким людям и последующему наблюдению за концентрацией препарата для каждого человека, и цель состоит в том, чтобы сделать более широкий вывод на параметрах всей генеральной совокупности при рассмотрении отдельных изменений. Нелинейная функция, часто используемая для таких данных, является показательной функцией, поскольку много наркотиков, однажды распределенных в пациенте, устраняются экспоненциальным способом. Таким образом измеренная концентрация препарата человека может быть описана как:

$y_{i j} = \frac{D_{i}}{V_{}} e^{- k_{i} t_{i j}} + a ε_{i j}$ ,

где _yij является j th ответ i th человек, _Di является дозой, введенной к i th человек, V является средним объемом генеральной совокупности распределения, a является параметром ошибок, и $ε_{i j} \sim N (0, 1)$ , представление некоторой погрешности измерения. Параметр уровня устранения (k _i) зависит от разрешения и объема центрального отсека $k_{i} = \frac{C l_{i}}{V_{}}$ . И _ki и _Cli являются для i th пациентом, означая, что они - терпеливо-специфичные параметры.

Чтобы составлять изменения между людьми, примите, что разрешение является случайной переменной в зависимости от людей, отличающихся вокруг среднего значения генеральной совокупности. Для i th человек, $C l_{i} = θ_{1} + η_{i}$ , где _θ1 является фиксированным эффектом (параметр генеральной совокупности для разрешения), и _ηi является случайным эффектом, то есть, отклонением i th человек от среднего разрешения генеральной совокупности $η_{i} \sim Ν (0, σ_{η}^{2})$ .

Если у вас есть какие-либо отдельно-специфичные коварианты, такие как вес w, которые линейно относятся к разрешению, можно попытаться объяснить некоторые между индивидуальными различиями. Например, если _wi является весом i th человек, то модель становится $C l_{i} = θ_{1} + θ_{2} * w_{i} + η_{i}$ , где _θ2 является закрепленным эффектом веса на разрешении.

Общая нелинейная модель (NLME) смешанных эффектов с постоянным отклонением следующие:

$\begin{array}{l} y_{i j} = f (x_{i j}, p_{i}) + ε_{i j} \\ p_{i} = A_{i} θ + B_{i} η_{i} \\ ε_{i j} \sim N (0, σ^{2}) \\ η_{i} \sim N (0, Ψ) \end{array}$

y _ij	Вектор данных отдельно-специфичных значений ответа
f	Общая, действительная функция p _i и x _ij
x _ij	Матрица данных отдельно-специфичных значений предиктора
\Pi	Вектор отдельно-специфичных параметров модели
θ	Вектор фиксированных эффектов, моделируя параметры генеральной совокупности
η _i	Вектор многомерных нормально распределенных отдельно-специфичных случайных эффектов
A _i	Отдельно-специфичная матрица проекта для объединения фиксированных эффектов
B _i	Отдельно-специфичная матрица проекта для объединения случайных эффектов
ε _ij	Вектор специфичных для группы ошибок, принятых, чтобы быть независимым, тождественно, нормально распределенный, и независимый от η _i
Ψ	Ковариационная матрица для случайных эффектов
σ2	Ошибочное отклонение, принятое, чтобы быть постоянным через наблюдения

В дополнение к постоянной ошибочной модели существуют другие ошибочные модели, такие как пропорциональные, экспоненциальные, и объединенные ошибочные модели. Для получения дополнительной информации см. Ошибочные Модели.

Нелинейные Смешанные Эффекты, моделируя рабочий процесс

SimBiology позволяет вам оценить зафиксированные эффекты θ s и случайные эффекты η s, а также ковариационная матрица случайных эффектов Ψ. Однако вы не можете изменить A и матрицы проекта B, поскольку они автоматически определяются из ковариационной модели, которую вы задаете. Используйте функцию sbiofitmixed, чтобы оценить нелинейные параметры смешанных эффектов. Эти шаги показывают один из рабочих процессов, которые можно использовать в командной строке.

Importdata.
Преобразуйте данные в формат groupedData.
Задайте данные о дозировании. Для получения дополнительной информации смотрите Дозы.
Создайте структурную модель (одна - 2D, или модель мультиотсека). Для получения дополнительной информации смотрите, Создают Фармакокинетические Модели.
Создайте ковариационную модель, чтобы задать ковариационные параметром отношения если таковые имеются. Для получения дополнительной информации смотрите, Задают Ковариационную Модель.
Сопоставьте переменную отклика от данных до компонента модели. Например, если вы имеете измеренные данные о концентрации препарата для центрального отсека, затем сопоставляете его с разновидностями препарата в центральном отсеке (обычно разновидности Drug_Central).
Задайте параметры, чтобы оценить использование estimatedInfo object. Это позволяет вам опционально задать преобразования параметра, начальные значения и границы параметра. Поддерживаемыми преобразованиями является log, probit, logit и none (никакое преобразование).
(Необязательно) можно также задать ошибочную модель. Модель по умолчанию является постоянной ошибочной моделью. Например, можно изменить его на пропорциональную ошибочную модель, если вы принимаете, что погрешность измерения пропорциональна данным об ответе. Смотрите Задают Ошибочную Модель.
Оцените параметры с помощью sbiofitmixed, который выполняет Оценку Наибольшего правдоподобия.
(Необязательно), Если у вас есть большая, сложная модель, оценка может занять больше времени. SimBiology позволяет вам проверять состояние подбора кривой, в то время как это прогрессирует. Смотрите Получают Подходящее Состояние.

Для полного примера рабочего процесса смотрите Моделирование Фармакокинетики Генеральной совокупности Фенобарбитала в Новорожденных.

Задайте ковариационную модель

При определении нелинейной модели смешанных эффектов вы задаете ковариационное параметром отношение с помощью ковариационной модели (CovariateModel object). Например, предположите, что вы имеете данные о профиле PK для нескольких человек и оцениваете три параметра (разрешение Cl, объем отсека V и уровень устранения k), которые имеют и зафиксированные и случайные эффекты. Примите разрешение, Cl имеет корреляцию с ковариационным переменным весом (w) каждого человека. Каждый параметр может быть описан как линейная комбинация фиксированных и случайных эффектов.

$C l_{i} = θ_{1} + θ_{2} * w_{i} + η_{1 i}$ ,

$V_{i} = θ_{3} + η_{2 i}$ ,

$k_{i} = θ_{4} + η_{3 i}$ ,

где θ s представляет зафиксированные эффекты, и η s представляют случайные эффекты, которые нормально распределены $(\begin{array}{l} η_{1 i} \\ η_{2 i} \\ η_{3 i} \end{array}) \sim M V N (0, Ψ)$ . По умолчанию случайные эффекты являются некоррелироваными. Так $Ψ = (\begin{matrix} σ_{}^{12} \\ 000 & σ_{}^{22} \\ 000 & σ_{}^{32} \end{matrix})$ .

Создайте пустой объект CovariateModel.
```
covModel = CovariateModel;
```
Установите свойство Expression задать отношения между параметрами (Cl, V и k) и ковариант (w). Необходимо использовать theta в качестве префикса для всех фиксированных эффектов и eta для случайных эффектов.
```
covModel.Expression = {'Cl = theta1 + theta2*w + eta1','V = theta3 + eta2','k = theta4 + eta3'};
```
Свойство FixedEffectNames отображает фиксированные эффекты, заданные в модели.
```
covModel.FixedEffectNames
```
```
ans = 

    'theta1'
    'theta3'
    'theta4'
    'theta2'
```
Отображения свойства FixedEffectDescription, которые зафиксировали эффекты, соответствуют который параметр. Например, theta1 является фиксированным эффектом для параметра Cl, и theta2 является фиксированным эффектом для коварианта веса, который имеет корреляцию с параметром Cl, обозначенным как Cl/w.
```
covModel.FixedEffectDescription
```
```
ans = 

    'Cl'
    'V'
    'k'
    'Cl/w'
```
Задайте первоначальные оценки для фиксированных эффектов. Создайте структуру, содержащую первоначальные оценки с помощью функции constructDefaultFixedEffectValues.
```
initialEstimates = constructDefaultFixedEffectValues(covModel)
```
```
initialEstimates = 

    theta1: 0
    theta2: 0
    theta3: 0
    theta4: 0
```
```
initialEstimates.theta1 = 1.20;
initialEstimates.theta2 = 0.30;
initialEstimates.theta3 = 0.90;
initialEstimates.theta4 = 0.10;
```
Установите первоначальные оценки на свойство FixedEffectValues.
```
covModel.FixedEffectValues = initialEstimates;
```

Задайте шаблон ковариации среди случайных эффектов

По умолчанию sbiofitmixed не принимает ковариации среди случайных эффектов, то есть, диагональная ковариационная матрица используется. Предположим, что у вас есть _η1, _η2, и _η3, и существует ковариация _σ12 между _η1 и _η2. Можно указать на это использование матрицы шаблона, где 1 указывает на отклонение или параметр ковариации, который оценивается sbiofitmixed. Например, матрица шаблона $(\begin{array}{l} 1 1 01 1 00 0 1 \end{array})$ представляет $(\begin{matrix} σ_{}^{12} & σ_{12} & 0 \\ σ_{21} & σ_{}^{22} \\ 000 & σ_{}^{32} \end{matrix})$ .

Задайте такой шаблон с помощью struct options.

options.CovPattern = [1 1 0;1 1 0;0 0 1];

Затем можно использовать options в качестве входного параметра для sbiofitmixed. Для полного рабочего процесса смотрите Нелинейные Смешанные Эффекты Моделировать Рабочий процесс.

Задайте ошибочную модель

Во время Нелинейных Смешанных Эффектов, Моделируя Рабочий процесс, можно опционально задать ошибочную модель использование структуры.

options.ErrorModel = 'proportional';

Затем можно использовать options в качестве одного из входных параметров, когда вы запускаете sbiofitmixed.

Поддерживаемые ошибочные модели являются постоянными (значение по умолчанию), пропорциональные, объединенные, и экспоненциальные модели. Для получения дополнительной информации см. Ошибочные Модели.

Оценка наибольшего правдоподобия

SimBiology оценивает параметры нелинейной модели смешанных эффектов путем максимизации функции правдоподобия. Функция может быть описана как:

$p (y | θ, σ^{2}, Ψ) = \int p (y | θ, η, σ^{2}) p (η | Ψ) d η$ ,

где y является данными об ответе, θ является вектором фиксированных эффектов, σ ² является ошибочным отклонением, Ψ является ковариационной матрицей для случайных эффектов, и η является вектором ненаблюдаемых случайных эффектов. $p (y | θ, σ^{2}, Ψ)$ крайняя плотность y, $p (y | θ, η, σ^{2})$ условная плотность y, учитывая случайные эффекты η, и предшествующее распределение η $p (η | Ψ)$ .

Этот интеграл содержит нелинейную функцию фиксированных эффектов и параметров отклонения, которые вы хотите максимизировать. Обычно для нелинейных моделей, интеграл не имеет закрытой формы и должен быть решен численно, который включает симуляцию функции на каждом временном шаге алгоритма оптимизации. Поэтому оценка может занять много времени для сложных моделей, и начальные значения параметров могут играть важную роль для успешной сходимости. SimBiology^® обеспечивает эти итеративные алгоритмы, чтобы решить интеграл и максимизировать вероятность, если у вас есть Statistics and Machine Learning Toolbox™.

LME — Используйте вероятность для линейной модели смешанных эффектов в текущих условных оценках θ и η. Это значение по умолчанию.
RELME — Используйте ограниченную вероятность для линейной модели смешанных эффектов в текущих условных оценках θ и η.
FO — (Лапласово) приближение первого порядка без случайных эффектов.
FOCE — (Лапласово) приближение первого порядка в условных оценках θ.
стохастический EM — Использование алгоритм Максимизации ожидания (EM), в котором шаг E заменяется стохастической процедурой.

Для полного рабочего процесса смотрите Нелинейные Смешанные Эффекты Моделировать Рабочий процесс.

Получите подходящее состояние

Во время оценки параметров смешанных эффектов большой и сложной модели, которая может занять более длительное время, можно хотеть получить состояние подбора кривой, в то время как это прогрессирует. Установите 'ProgressPlot' на true, когда вы запустите sbiofitmixed, чтобы отобразить прогресс подбора кривой. Для получения дополнительной информации см. График Прогресса.

Для полного рабочего процесса смотрите Нелинейные Смешанные Эффекты Моделировать Рабочий процесс.

Смотрите также

sbiofit | sbiofitmixed

Документация