В этом примере для расчета используются возможности оценки параметров SimBiology™. Fбиодоступность препарата ондансетрон. Вы рассчитаете F подгонкой модели абсорбции и экскреции лекарственного средства к экспериментальным данным, отслеживающим концентрацию лекарственного средства с течением времени.
В этом примере требуется Toolbox™ оптимизации.
Большинство лекарств должны всасываться в кровоток, чтобы стать активными. Внутривенное (IV) введение лекарственного средства является одним из способов достижения этого. Однако во многих случаях это нецелесообразно или невозможно.
Когда препарат не вводится внутривенно, он следует по какому-либо другому пути в кровоток, такому как всасывание через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта или рта. Лекарственные средства, вводимые путем, отличным от внутривенного введения, обычно не полностью абсорбируются. Некоторая часть препарата непосредственно удаляется и никогда не попадает в кровоток.
Процент абсорбированного лекарственного средства представляет собой биодоступность лекарственного средства. Биодоступность является одним из наиболее важных фармакокинетических свойств лекарственного средства. Он полезен при расчете безопасных доз для не-IV путей введения. Биодоступность рассчитывают относительно внутривенного введения. При внутривенном введении лекарственное средство обладает 100% биодоступностью. Другие способы введения имеют тенденцию уменьшать количество лекарственного средства, которое достигает кровотока.
Биодоступность может быть смоделирована с использованием одного из нескольких подходов. В этом примере используется модель с отсеком желудочно-кишечного тракта и отсеком плазмы крови. Пероральное введение моделируется дозовым событием в отделении желудочно-кишечного тракта. Внутривенное введение моделируется действием дозы в плазменном отделении крови.
Пример моделирует препарат, выходящий из отделения желудочно-кишечного тракта, двумя способами. Доступная фракция лекарства всасывается в кровоток. Остаток непосредственно исключается. Общая скорость исключения, ka, делится на поглощение, ka_Centralи прямое устранение, Cl_Oral. Биодоступность, F, связывает полное исключение с ka_Central и Cl_Oral посредством двух начальных правил назначения.
ka_Central = F*ka Cl_Oral = (1-F)*ka
Препарат исключается из Blood_Plasma отсек через кинетику первого порядка, со скоростью, определяемой параметром Cl_Central.
Загрузка проекта, содержащего модель m1.
sbioloadproject('Bioavailability.sbproj','m1');
Биодоступность можно оценить, сравнив внутрибольничные измерения концентрации лекарства при различных условиях дозирования. Например, пациент получает внутривенную дозу в день 1, затем пероральную дозу в день 2. В оба дня мы можем измерить концентрацию препарата в плазме крови в течение некоторого периода времени.
Такие данные позволяют оценить биодоступность, а также другие параметры модели. Для препарата ондансетрон были созданы курсы внутрибольничного времени, представленные в [2] и воспроизведенные в [1].
Загрузите данные, которые являются таблицей.
load('ondansetron_data.mat');Преобразование данных в groupedData объект, потому что функция фитинга sbiofit требует, чтобы он был groupedData объект.
gd = groupedData(ondansetron_data);
Просмотрите данные.
gd
gd =
33x5 groupedData
Time Drug Group IV Oral
________ _______ _____ ___ ____
0 NaN 1 8 NaN
0.024358 69.636 1 NaN NaN
0.087639 58.744 1 NaN NaN
0.15834 49.824 1 NaN NaN
0.38895 44.409 1 NaN NaN
0.78392 40.022 1 NaN NaN
1.3182 34.522 1 NaN NaN
1.8518 28.972 1 NaN NaN
2.4335 25.97 1 NaN NaN
2.9215 22.898 1 NaN NaN
3.41 20.75 1 NaN NaN
3.8744 18.095 1 NaN NaN
4.9668 13.839 1 NaN NaN
5.8962 10.876 1 NaN NaN
7.8717 6.6821 1 NaN NaN
10.01 4.0166 1 NaN NaN
12.08 2.5226 1 NaN NaN
15.284 0.97816 1 NaN NaN
0 NaN 2 NaN 8
0.54951 5.3091 2 NaN NaN
0.82649 14.262 2 NaN NaN
1.0433 19.72 2 NaN NaN
1.4423 21.654 2 NaN NaN
2.0267 22.144 2 NaN NaN
2.5148 19.739 2 NaN NaN
2.9326 17.308 2 NaN NaN
3.3743 15.599 2 NaN NaN
3.9559 13.906 2 NaN NaN
4.9309 10.346 2 NaN NaN
6.1155 7.4489 2 NaN NaN
8.0002 5.1919 2 NaN NaN
10.091 2.9058 2 NaN NaN
12.228 1.6808 2 NaN NaN
Данные имеют переменные для времени, концентрации лекарства, информации о группировке, IV и количества пероральной дозы. Группа 1 содержит данные для IV временного курса. Группа 2 содержит данные для устного курса времени. NaN в колонке Drug означает, что в это время измерения не производились. NaN в одной из дозирующих колонок означает, что в то время не вводили дозу по этому пути.
Постройте график фармакокинетических профилей пероральной дозы и внутривенного введения.
plot(gd.Time(gd.Group==1),gd.Drug(gd.Group==1),'Marker','+') hold on plot(gd.Time(gd.Group==2),gd.Drug(gd.Group==2),'Marker','x') legend({'8 mg IV','8 mg Oral'}) xlabel('Time (hour)') ylabel('Concentration (milligram/liter)')
Обратите внимание, что фаза запаздывания в пероральной дозе составляет около часа, в то время как лекарство всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровоток.
Оцените следующие четыре параметра модели:
Общая прямая скорость выхода из дозаторного отсека, ka
Зазор от Blood_Plasma отсек, clearance
Объем Blood_Plasma отделение
Биодоступность перорально вводимого лекарственного средства, F
Задайте начальные значения этих параметров и укажите преобразование журнала для всех параметров с помощью estimatedInfo объект.
init = [1 1 2 .8];
estimated_parameters = estimatedInfo({'log(ka)','log(clearance)',...
'log(Blood_Plasma)','logit(F)'},'InitialValue',init);Поскольку ka, clearance, и Blood_Plasma положительные физические величины, преобразование журнала отражает нижележащее физическое ограничение и, как правило, улучшает подгонку. В этом примере используется преобразование журнала на F потому что это величина, ограниченная от 0 до 1. Логитовое преобразование принимает интервал от 0 до 1 и преобразует его, принимая логарифмы F (лечение F как вероятность). Для нескольких препаратов, таких как теофилин, сдерживающий F от 0 до 1 неуместно, потому что пероральная биодоступность может быть больше 1 для лекарств с необычными механизмами всасывания или метаболизма.
Затем сопоставьте данные ответа с соответствующим компонентом модели. В модели концентрация лекарственного средства в плазме представлена Blood_Plasma.Drug_Central. Соответствующие данные концентрации: Drug переменная объекта groupedData gd.
responseMap = {'Blood_Plasma.Drug_Central = Drug'};Создайте объекты дозы, необходимые для sbiofit для обработки информации о дозировке. Во-первых, создайте внутривенное нацеливание дозы Drug_Central и оральное нацеливание дозы Dose_Central.
iv_dose = sbiodose('IV','TargetName','Drug_Central'); oral_dose = sbiodose('Oral','TargetName','Drug_Oral');
Использование этих объектов дозы в качестве шаблонных доз для создания массива объектов дозы из переменных данных дозирования IV и Oral.
doses_for_fit = createDoses(gd,{'IV','Oral'},'',[iv_dose, oral_dose]);Оценка параметров с использованием sbiofit.
opts = optimoptions('lsqnonlin','Display','final'); results = sbiofit(m1, gd,responseMap,estimated_parameters,doses_for_fit,... 'lsqnonlin',opts,[],'pooled',true);
Local minimum possible. lsqnonlin stopped because the final change in the sum of squares relative to its initial value is less than the value of the function tolerance.
Сначала проверьте, успешно ли выполнена посадка.
plot(results)
В целом результаты кажутся неплохими. Однако они не фиксируют фазу распределения в течение первого часа. Возможно, можно улучшить прилегание за счет добавления еще одного отсека, однако для обоснования такого увеличения сложности модели потребуются дополнительные данные.
При удовлетворении подгонкой модели можно сделать выводы о расчетных параметрах. Просмотрите параметры, сохраненные в объекте результатов.
results.ParameterEstimates
ans=4×3 table
Name Estimate StandardError
________________ ________ _____________
{'ka' } 0.77947 0.1786
{'clearance' } 45.19 2.8674
{'Blood_Plasma'} 138.73 4.5249
{'F' } 0.64455 0.066013
Параметр F - биодоступность. Результат показывает, что ондансетрон имеет приблизительно 64% биодоступности. Эта оценка в соответствии с литературой сообщает, что пероральное введение ондансетрона в диапазоне 2-24 миллиграммов имеет 60% биодоступность [1,2].
Blood_Plasma - объем распределения. Этот результат достаточно близок к 160 литрам Vd, сообщенным для ондансетрона [1]. Расчетный зазор составляет 45,4 л/ч.
ka не отображается непосредственно на широко распространенный фармакокинетический параметр. Рассмотрим это с двух точек зрения. Можно сказать, что 64% лекарственного средства доступно, и что доступное лекарственное средство имеет параметр абсорбции 0,4905/час. Или можно сказать, что клиренс лекарства из отделения желудочно-кишечного тракта составляет 0,7402/час, и 64% лекарства, очищенного от желудочно-кишечного тракта, всасывается в кровоток.
lsqnonlin, а также несколько других алгоритмов оптимизации, поддерживаемых sbiofit, являются локальными алгоритмами. Локальные алгоритмы подвержены возможности нахождения результата, который не является лучшим результатом во всех возможных вариантах выбора параметров. Поскольку локальные алгоритмы не гарантируют сходимость к глобально наилучшему соответствию, при подборе моделей ПК повторный запуск соответствия с различными исходными условиями несколько раз является хорошей практикой. В качестве альтернативы, sbiofit поддерживает несколько глобальных методов, таких как рой частиц или оптимизация генетических алгоритмов. Проверка соответствия достаточному качеству является важным шагом перед построением выводов из значений параметров.
В этом примере используются данные, которые были средним временем для нескольких пациентов. При подборе модели с данными от большего числа пациентов некоторые параметры могут быть одинаковыми между пациентами, некоторые из них. Можно выполнить иерархическое моделирование, настроив CategoryVariableName флаг EstimatedInfo объект.
Роила, Фаусто и Альбано Дель Фаверо. «Клиническая фармакокинетика ондансетрона». Клиническая фармакокинетика 29.2 (1995): 95-109.
Колтап, П. В. и Дж. Л. Палмер. «Определение в плазме и фармакокинетике ондансетрона». Европейский журнал рака и клинической онкологии 25 (1988): S71-4.