В этом примере показано, как сгенерировать и симулировать виртуальных пациентов, использующих приложение SimBiology Model Analyzer. В этом примере виртуальный пациент представлен как одна реализация параметров модели. Пример использует модель [1] роста опухоли, чтобы исследовать изменчивость некоторых параметров модели, которые влияют на рост опухоли и исследуют различные режимы дозирования, чтобы управлять им.
Этот пример требует Statistics and Machine Learning Toolbox™.
Модель, используемая в этом примере, является реализацией SimBiology фармакокинетической/фармакодинамической модели (PK/PD) Simeoni и др. Это определяет количество эффекта лекарств от рака на кинетике роста опухоли от в естественных условиях исследований на животных. Фармакокинетика препарата описана моделью 2D отсека с болюсным введением IV и линейным устранением (ke) из отсека Central. Рост опухоли описан как двухфазный процесс с начальным экспоненциальным ростом, сопровождаемым линейным ростом. Темп роста распространяющихся опухолевых клеток описан
.
Здесь, L0, L1 и Ψ являются параметрами роста опухоли, x1 является весом распространяющихся опухолевых клеток, и w является общим весом опухоли. В отсутствие любых наркотиков опухоль состоится только распространяющихся ячеек, то есть, w = x1. В присутствии противоракового агента это принято, что часть распространяющихся ячеек преобразовывается в нераспространяющиеся ячейки. Уровень этого преобразования принят, чтобы быть функцией концентрации препарата в плазме и факторе эффективности k2. Нераспространяющиеся ячейки, x2, проходят серию транзитных этапов (x3 и x4) и в конечном счете очищены от системы. Поток через транзитных отсеков моделируется как процесс первого порядка с константой скорости k1.
Некоторые корректировки были внесены в фармакодинамику роста опухоли.
Вместо того, чтобы задать вес опухоли как сумму x1, x2, x3 и x4, вес опухоли определяется реакцией под названием Increase, null → tumor_weight, со скоростью реакции .
tumor_weight является общим весом опухоли, x1 является весом распространяющихся опухолевых клеток и L0, и L1 является параметрами роста опухоли.
Точно так же уменьшение в весе опухоли задано реакцией под названием Decay, tumor_weight → null, со скоростью реакции k1*x4. k1 является параметром форвардного курса, и x4 является последними разновидностями в ряду транзитных сокращений веса опухоли.
ke задан как функция разрешения и объем центрального отсека: ke = Cl_Central/Central.
Виртуальное население в этом примере представлено виртуальными пациентами, заданными как отличные наборы терпеливо-специфичных значений параметров. Предположим, что, на основе предварительных знаний или анализа чувствительности модели, рост опухоли чувствителен к этим параметрам модели: L0, L1, w0, k1, k2 и Cl_Central. При предположении, что эти биологические параметры следуют за логарифмически нормальным распределением (и должно всегда быть положительным), можно сгенерировать виртуальных пациентов, которые представляют различные значения параметров, чертившие от объединенного логарифмически нормального распределения.
Логарифмически нормальное распределение использует эти параметры:
\mu Среднее значение логарифмических значений
\sigma Стандартное отклонение логарифмических значений
Для получения дополнительной информации смотрите Логарифмически нормальное Распределение (Statistics and Machine Learning Toolbox).
В этом примере mu для каждого параметра является журналом значения модели, и sigma принят, чтобы быть 0.01 для всех параметров.
В этом примере лекарство от рака используется, чтобы управлять ростом опухоли. Каждый виртуальный пациент получает то же количество препарата в том же расписании. Ответ роста опухоли симулирован для каждого пациента. Суммы дозы затем варьируются, чтобы найти область значений сумм дозы, которые могут подавить рост опухоли многих виртуальных пациентов в населении.
Следующие шаги показывают, как чертить демонстрационные значения от объединенного вероятностного распределения для параметров модели, которые чувствительны к росту опухоли, чтобы представлять группу виртуальных пациентов.
Откройте приложение SimBiology Model Analyzer путем ввода simBiologyModelAnalyzer в командной строке или нажатии на значок приложения на вкладке Apps.
На вкладке Home приложения выберите Open.
Перейдите к папке matlabroot\examples\simbio\. matlabroot является папкой, где вы установили MATLAB. Выберите файл с именем проекта tumor_growth_vpop_sa.sbproj.
Создайте программу, чтобы чертить демонстрационные значения от объединенного логарифмически нормального распределения для роста опухоли чувствительные параметры: L0, L1, w0, k1, k2 и Cl_Central.
На вкладке Home выберите Program> Generate Samples. Новая программа открывается.
В разделе Variants на шаге Model программы кликните по опции, чтобы просмотреть варианты, которые будут применены. Затем выберите parameterEstimates, который содержит предполагаемые значения параметров.
На шаге Generate Samples нажмите кнопку графика, чтобы отключить генерацию графика по умолчанию. Вы построите выборки позже.
В разделе Parameter Set, набор Type к values from a distribution.
Установите Number Of Samples на 25.
Дважды кликните пустую ячейку в столбце Component Name и введите L0.
Измените Distribution для L0 к Lognormal. По определению mu является средним значением логарифмических значений. Так, изменение mu к –0.5644, который является log(Current Value) или log(0.5687). Измените sigma в 0,01.
Дважды кликните пустую ячейку в столбце Component Name и добавьте L1. Повторите тот же процесс, чтобы изменить распределение в логарифмически нормальный и установить значения sigma и mu. Точно так же добавьте w0, k1, k2 и ke. Эта таблица приводит соответствующие значения mu этих параметров, которые можно скопировать и вставить в программное обеспечение. Измените sigma в 0,01 для каждого параметра.
Параметр | Текущее значение | mu или журнал (текущее значение) |
|---|---|---|
L0 | 0.5687 | –0.5644 |
L1 | 0.2690 | –1.3130 |
w0 | 1 | 0 |
k1 | 0.4643 | –0.7672 |
k2 | 8.4200e–4 | –7.0797 |
Cl_Central | 0.6672 | –0.4047 |
Для Sampling используйте опцию по умолчанию: random sampling with rank correlation matrix, где матрица является единичной матрицей.
Следующий рисунок показывает раздел Parameter Set всеми сконфигурированными параметрами. Красные числа соответствуют предыдущим шагам.
(Необязательно) Сохраните проект под новым именем путем выбора Save > Save Project As на вкладке Home.
Добавьте информацию о дозировании как другой параметр, установленный путем определения различной суммы дозы — а именно, шесть сумм дозы, которые равномерно распределены от 5 до 35 мг. Затем объедините дозы с первым набором параметра (виртуальные пациенты) использование Декартова метода комбинации. Этот метод комбинирует каждого виртуального пациента с каждой суммой дозы, чтобы сгенерировать в общей сложности 150 итераций (или сценарии симуляции). Для получения дополнительной информации см. Сценарии Симуляции Объединения в SimBiology.
В нижней части шага Generate Samples нажмите Add parameter set to scan. Другой набор параметра (PS2) появляется.
Дважды кликните пустую ячейку в столбце Component Name и введите interval. Список выбора появляется. Выберите interval_dose.Amount.
Установите Type на Individual Values и набор Values к [5:6:35].
Около верхней части шага Generate Samples, под Parameter Set Combinations, гарантируют, что тип Combination установлен в cartesian объединить PS1 и PS2.
Если вы задали объединенное логарифмически нормальное распределение для параметров модели, области значений сумм дозы и метода комбинации, можно запустить шаг, чтобы сгенерировать различные параметры и комбинации дозы.
Нажмите кнопку Run this program step, чтобы сгенерировать выборки.
Каждый шаг выполнения программы может быть запущен отдельно. Шаг выполнения отмечен значком запуска наверху шага. Выполнение отдельного шага полезно особенно, если программа содержит несколько шагов, и вы хотите видеть, что промежуточное звено следует из конкретного шага. Путем выполнения так, можно внести изменения по мере необходимости прежде, чем запустить следующий шаг программы или целую программу. Чтобы запустить целую программу, нажмите кнопку Run на вкладке Home.
По умолчанию приложение хранит сгенерированный samples в папке LastRun программы.
Визуализируйте сгенерированные выборки. В панели Browser слева, расширьте папку Program1. Расширьте папку LastRun, и затем нажмите samples. В разделе Plot по вкладке Home нажмите Plot Matrix. График показывает, что распределение каждого параметра варьировалось вокруг его значения модели, кроме сумм дозы, которые появляются в универсальной области значений. Обратите внимание на то, что ваш график может варьироваться из графика, показанного здесь из-за случайности.
Можно позволить генерации графика по умолчанию отобразить график автоматически каждый раз, когда вы запускаете шаг. Для этого нажмите кнопку графика наверху шага Generate Samples. Следует иметь в виду, что то, когда шаг программы имеет много выборок, строя все выборки, может быть трудоемким.
Отобразите сгенерированных виртуальных пациентов и комбинации дозы численно в табличном формате. На вкладке Home нажмите New Datasheet. От папки LastRun программы перетащите samples в новую таблицу данных. Каждая строка таблицы представляет сценарий симуляции с различными значениями параметра модели и суммами дозы.
Если у вас есть готовые выборки, можно симулировать модель, чтобы исследовать рост опухоли виртуальных пациентов, получающих различные суммы дозы.
Вернитесь к программе путем нажатия на вкладку Program1.
Щелкните (+) значок в верхнем левом углу и нажмите Simulation.
На шаге настройки Model, на разделе States To Log, кликают по опции для просмотра состояний, и затем снимают все флажки кроме [Tumor Growth Model].tumor_weight.
Наверху шага Simulation (прокручивают вниз, чтобы видеть этот шаг), нажмите кнопку графика, чтобы отключить генерацию графика по умолчанию.
Нажмите кнопку Run this program step, чтобы симулировать модель.
Приложение симулирует сгенерированные сценарии от шага Generate Samples, который вы запустили ранее. Вы не должны повторно выполнять шаг.
Если симуляция заканчивается, приложение сохраняет симуляцию results в папке LastRun.
В папке LastRun в панели Browser нажмите results. В разделе Plot по вкладке Home нажмите time. Каждая линия в графике представляет профиль веса опухоли каждого сценария симуляции.
График показывает, что профили веса опухоли появляются в группах, соответствуя различным суммам дозы. Чтобы лучше визуализировать это наблюдение, можно нарезать данные суммами дозы. Для этого можно использовать таблицу Slice Data, которая содержит сводные данные режущих переменных, которые в настоящее время используются в графике и их соответствующих стилях графика.
Графики поддерживаются данными, которые в настоящее время присутствуют в рабочей области приложения. Графики не являются снимками состояния. Когда данные (или экспериментальные данные или результаты симуляции) удалены или изменены, графики также обновляются согласно изменениям в базовых данных.
В таблице Slice Data дважды кликните L0 и выберите interval_dose Amount.
Можно нарезать данные при помощи различных переменных разрезания. Каждую переменную разрезания показывают в графике с помощью различного визуального стиля (или канал), такой как цвет, стиль линии и положение осей. Разрезание переменных может представлять атрибуты данных, такие как ответы или сценарии (то есть, группы или запуски симуляции). Разрезание переменных может также быть ковариантами или значениями параметров, сопоставленными со сценарием или группой. По умолчанию режущие переменные обеспечиваются для различных переменных отклика и различных сценариев в отображенных на графике данных. Дополнительные визуальные стили (или каналы) могут быть добавлены для наборов ответов и связанного параметра или ковариационных переменных.
Дважды кликните пустую ячейку в столбце Style и выберите Grid.
Обновления приложения Plot2, чтобы показать каждую дозу составляют на ее собственных осях.
График показывает, что различная доза составляет решающие роли игры в росте опухоли виртуальных пациентов. Из этого графика можно получить некоторое начальное понимание оптимальных сумм дозы и планирования дозы. Например, предположите, что целевой вес опухоли, чтобы достигнуть составляет 0,5 грамма. Результаты симуляции указывают, что сумма дозы 23 миллиграммов или больше может достигнуть той цели (можно подстроить область значений сумм дозы далее путем тонкой настройки его на шаге Generate Samples программы). Можно использовать эту информацию в сочетании с существующей информацией о лекарственной токсичности (не обсужденный в этом примере), чтобы получить режим дозирования, который удовлетворяет обоим требованиям эффективности и безопасности, например.
Можно также постобработать результаты симуляции, чтобы посмотреть на корреляцию между суммами дозы и весом опухоли в другом отношении.
Вернитесь к программе путем нажатия на вкладку Program1. Кликните (+) значок около верхней части программы и выберите Calculate Statistics под Postprocessing.
Шаг Postprocessing: Calculate Statistics появляется ниже шага Simulation.
Дважды кликните первую ячейку в столбце Expression рядом с stat1 и введите следующее выражение: min(tumor_weight(time>=7)). Выражение возвращает минимальный вес опухоли после первой дозы, примененной в день 7 от каждой симуляции.
Щелкните по кнопке Run наверху шага. Выполнение приложения шаг постобработки для каждого сценария симуляции или итерации, и генерирует следующий график. x - ось представляет параметры и y - ось представляет минимальный вес опухоли. Каждая точка представляет сценарий симуляции. График также показывает, что нет никакой корреляции между размером опухоли и значениями различных параметров модели, за исключением сумм дозы (самый правый подграфик).
Покажите только подграфик суммы дозы. В Plot Settings снимите все флажки в таблице Parameters, кроме interval_dose Amount.
В разделе Grid выберите both, чтобы показать сетки и для x - и для y - ось.
График подтверждает, что более высокие суммы дозы управляют ростом опухоли лучше. Эти начальные результаты симуляции указывают, что суммы дозы 23 мг или больше могли достигнуть гипотетического порога веса опухоли 0,5 граммов или ниже. Можно далее настроить область значений сумм дозы на шаге Generate Samples.
Чтобы в интерактивном режиме исследовать отображенные на графике данные, экспорт график к отдельному окну рисунка путем выбора Export Plot из контекста (щелкают правой кнопкой) по меню графика.
Этот пример показывает вам, как сгенерировать выборки, чтобы представлять виртуальных пациентов и выполнить симуляции Монте-Карло, чтобы исследовать ответ модели на росте опухоли под различными суммами дозы. Результаты симуляции указывают на область значений для сумм дозы и расписаний дозы, который управляет ростом опухоли для различных виртуальных пациентов. Вы могли далее настроить режимы дозирования так, чтобы дозы остались в некоторых известных порогах эффективности и токсичности. Для подобного анализа смотрите, что Режимы дозирования Сканирования в качестве примера Используют Приложение SimBiology Model Analyzer.
[1] Simeoni, M., П. Магни, К. Кэммия, Г. Де Николао, V. Шафраны, Э. Пезенти, М. Джермани, я. Poggesi и М. Роккетти. 2004. Прогнозирующее фармакокинетическо-фармакодинамическое моделирование кинетики роста опухоли в моделях ксенотрансплантата после администрирования противораковых агентов. Исследования рака. 64:1094-1101.