Загрузить данные

В этом примере используются данные, собранные о 59 недоношенных детях, получавших фенобарбитал в течение первых 16 дней после рождения [1]. ds - таблица, содержащая данные профиля времени концентрации и ковариатную информацию для каждого младенца (или группы).

load pheno.mat ds

Преобразуйте в groupedData

Преобразуйте данные в формат groupedData для оценки параметра.

data = groupedData(ds);

Отображение первых нескольких строк data.

data(1:5,:)

ans =

  5×6 groupedData

    ID    TIME    DOSE    WEIGHT    APGAR    CONC
    __    ____    ____    ______    _____    ____

    1        0     25      1.4        7       NaN
    1        2    NaN      1.4        7      17.3
    1     12.5    3.5      1.4        7       NaN
    1     24.5    3.5      1.4        7       NaN
    1       37    3.5      1.4        7       NaN

Визуализация данных

Отображение данных на решетчатом графике.

t = sbiotrellis(data, 'ID', 'TIME', 'CONC', 'marker', 'o',...
       'markerfacecolor', [.7 .7 .7], 'markeredgecolor', 'r', ...
       'linestyle', 'none');
t.plottitle = 'Concentration versus Time';

Создание однокамерной модели ПК

Создайте простую однокамерную модель PK с введением болюсной дозы и устранением линейного клиренса, чтобы соответствовать данным.

pkmd = PKModelDesign;
addCompartment(pkmd,'Central','DosingType','Bolus',...
                    'EliminationType','linear-clearance',...
                    'HasResponseVariable',true,'HasLag',false);
onecomp = pkmd.construct;

Картирование видов модели для данных ответа.

responseMap = 'Drug_Central = CONC';

Определение расчетных параметров

Параметрами для оценки в данной модели является объем центрального отсека (Central) и скорость очистки (Cl_Central). sbiofitmixed вычисляет фиксированные и случайные эффекты для каждого параметра. Основной алгоритм вычисляет обычно распределенные случайные эффекты, которые могут нарушать ограничения для биологических параметров, которые всегда являются положительными, таких как объем и клиренс. Поэтому задайте преобразование для расчетных параметров так, чтобы преобразованные параметры следовали нормальному распределению. Результирующая модель:

и

где $$\mathrm{start}$$, $$\mathrm{eta}$$и $$\mathrm{start}$$- фиксированные эффекты, случайные эффекты и оцененные значения параметров, соответственно, рассчитанные для каждого младенца (группа). $$$$Некоторые произвольные начальные оценки для V (объем центрального отделения) и Cl (скорость клиренса) используются здесь в отсутствие лучших эмпирических данных.

estimatedParams = estimatedInfo({'log(Central)','log(Cl_Central)'},'InitialValue',[1 1]);

Определение дозирования

Всем младенцам давали препарат, представленный Drug_Central виды, где график дозирования варьируется у младенцев. Количество лекарства указано в переменной данных DOSE. Можно автоматически генерировать дозовые объекты из данных и использовать их во время фитинга. В этом примере: Drug_Central - целевой вид, получающий дозу.

sampleDose = sbiodose('sample','TargetName','Drug_Central');
doses = createDoses(data,'DOSE','',sampleDose);

Подогнать модель

Использовать sbiofitmixed для соответствия однокамерной модели данным.

nlmeResults = sbiofitmixed(onecomp,data,responseMap,estimatedParams,doses,'nlmefit');

Визуализация результатов

Визуализация подогнанных результатов с использованием индивидуальных оценок параметров.

fig1 = plot(nlmeResults,'ParameterType','individual');
% Resize the figure.
fig1.hFig.Position(:) = [100 100 1200 800];

Использование новых данных дозирования для моделирования установленной модели

Предположим, вы хотите предсказать, как дети 1 и 2 отреагировали бы при различных дозах. Вы можете предсказать их ответы следующим образом.

Создание новых дозовых объектов с новыми дозами.

dose1 = doses(1);
dose1.Amount = dose1.Amount*2;
dose2 = doses(2);
dose2.Amount = dose2.Amount*1.5;

Используйте predict функция для оценки подогнанной модели с использованием новых данных дозирования. Если требуется прогнозирование отклика в определенное время, укажите новый вектор времени вывода. Используйте параметр ParameterType, чтобы указать отдельные параметры или параметры заполнения для использования. По умолчанию predict использует параметры заполнения при задании времени вывода.

timeVec = [0:25:400];
newResults = predict(nlmeResults,timeVec,[dose1;dose2],'ParameterType','population');

Визуализация прогнозируемых ответов при перекрытии экспериментальных данных для детей 1 и 2.

subplot(2,1,1)
plot(data.TIME(data.ID == 1),data.CONC(data.ID == 1),'bo')
hold on
plot(newResults(1).Time,newResults(1).Data,'b')
hold off
ylabel('Concentration')
legend('Observation(CONC)','Prediction')
subplot(2,1,2)
plot(data.TIME(data.ID == 2),data.CONC(data.ID == 2),'rx')
hold on
plot(newResults(2).Time,newResults(2).Data,'r')
hold off
legend('Observation(CONC)','Prediction')
ylabel('Concentration')
xlabel('Time')

Создание ковариатной модели для ковариатных зависимостей

Предположим, что существует корреляция между объемом и весом, и, возможно, объемом и оценкой APGAR. Рассмотрим эффект веса, моделируя две из этих ковариатных зависимостей: объём центрального (Central) и скорость очистки (Cl_Central) изменяются в зависимости от веса. Модель становится

и

Используйте CovariateModel объект для определения ковариатных зависимостей. Дополнительные сведения см. в разделе Указание ковариатной модели.

covModel = CovariateModel;
covModel.Expression = ({'Central = exp(theta1 + theta2*WEIGHT + eta1)',...
                        'Cl_Central = exp(theta3 + theta4*WEIGHT + eta2)'});
% Use |constructDefaultInitialEstimate| to create an |initialEstimates|
% struct.
initialEstimates = covModel.constructDefaultFixedEffectValues;

Используйте FixedEffectNames для отображения тет (фиксированных эффектов), определенных в модели.

covModel.FixedEffectNames

ans = 4×1 cell
    {'theta1'}
    {'theta3'}
    {'theta2'}
    {'theta4'}

Используйте FixedEffectDescription свойство для отображения описаний соответствующих фиксированных эффектов (thetas), используемых в ковариатном выражении. Например, theta2 - фиксированный эффект ковариаты веса, который коррелирует с объемом (Central), обозначаемый как «Центральный/ВЕС».

disp('Fixed Effects Description:');

Fixed Effects Description:

disp(covModel.FixedEffectDescription);

    {'Central'          }
    {'Cl_Central'       }
    {'Central/WEIGHT'   }
    {'Cl_Central/WEIGHT'}

Установка начальных предположений для значений параметров с фиксированным эффектом для Central и Cl_Central используя значения, оцененные при подборе базовой модели.

initialEstimates.theta1 = nlmeResults.FixedEffects.Estimate(1);
initialEstimates.theta3 = nlmeResults.FixedEffects.Estimate(2);
covModel.FixedEffectValues = initialEstimates;

Подогнать модель

nlmeResults_cov = sbiofitmixed(onecomp,data,responseMap,covModel,doses,'nlmefit');

Отображение установленных параметров и ковариаций

disp('Estimated Fixed Effects:');

Estimated Fixed Effects:

disp(nlmeResults_cov.FixedEffects);

       Name            Description         Estimate    StandardError
    __________    _____________________    ________    _____________

    {'theta1'}    {'Central'          }    -0.45664      0.078933   
    {'theta3'}    {'Cl_Central'       }     -5.9519        0.1177   
    {'theta2'}    {'Central/WEIGHT'   }     0.52948      0.047342   
    {'theta4'}    {'Cl_Central/WEIGHT'}     0.61954      0.071386   

disp('Estimated Covariance Matrix:');

Estimated Covariance Matrix:

disp(nlmeResults_cov.RandomEffectCovarianceMatrix);

              eta1        eta2  
            ________    ________

    eta1    0.046503           0
    eta2           0    0.041609

Визуализация результатов

Визуализация подогнанных результатов с использованием индивидуальных оценок параметров.

fig2 = plot(nlmeResults_cov,'ParameterType','individual');
% Resize the figure.
fig2.hFig.Position(:) = [100 100 1200 800];

Использование новых ковариатных данных для оценки установленной модели

Предположим, что вы хотите исследовать ответы младенцев 1 и 2 с использованием различных ковариатных данных, а именно WEIGHT. Это можно сделать, указав новый WEIGHT данные. ID переменная данных соответствует индивидуальным младенцам.

newData = data(data.ID == 1 | data.ID == 2,:);
newData.WEIGHT(newData.ID == 1) = 1.3;
newData.WEIGHT(newData.ID == 2) = 1.4;

Смоделировать ответы младенцев 1 и 2 с использованием новых ковариатных данных.

[newResults_cov, newEstimates] = predict(nlmeResults_cov,newData,[dose1;dose2]);

newEstimates содержит обновленные оценки параметров для каждого человека (младенцев 1 и 2) после переоценки модели с использованием новых ковариатных данных.

newEstimates

newEstimates=4×3 table
    Group         Name         Estimate 
    _____    ______________    _________

      1      {'Central'   }       2.5596
      1      {'Cl_Central'}    0.0065965
      2      {'Central'   }       1.7123
      2      {'Cl_Central'}    0.0064806

Сравните с оценочными значениями из исходной аппроксимации, используя старые ковариатные данные.

nlmeResults_cov.IndividualParameterEstimates( ...
            nlmeResults_cov.IndividualParameterEstimates.Group == '1' | ...
            nlmeResults_cov.IndividualParameterEstimates.Group == '2',:)

ans=4×3 table
    Group         Name         Estimate 
    _____    ______________    _________

      1      {'Central'   }       2.6988
      1      {'Cl_Central'}    0.0070181
      2      {'Central'   }       1.8054
      2      {'Cl_Central'}    0.0068948

Визуализируйте новые результаты моделирования вместе с экспериментальными данными для ребенка 1 и 2.

subplot(2,1,1)
plot(data.TIME(data.ID == 1),data.CONC(data.ID == 1),'bo')
hold on
plot(newResults_cov(1).Time,newResults_cov(1).Data,'b')
hold off
ylabel('Concentration')
legend('Observation(CONC)','Prediction','Location','NorthEastOutside')
subplot(2,1,2)
plot(data.TIME(data.ID == 2),data.CONC(data.ID == 2),'rx')
hold on
plot(newResults_cov(2).Time,newResults_cov(2).Data,'r')
hold off
legend('Observation(CONC)','Prediction','Location','NorthEastOutside')
ylabel('Concentration')
xlabel('Time')

Ссылки

[1] Грасела, Т. Х. Младший и С. М. Донн. «Фармакокинетика фенобарбитала неонатальной популяции, полученная из рутинных клинических данных». Дев Фармакол Тер 1985:8 (6). 374-83.