Моделирование нелинейных смешанных эффектов

Что такое модель нелинейных смешанных эффектов?

Модель смешанных эффектов - это статистическая модель, которая включает как фиксированные эффекты, так и случайные эффекты. Фиксированные эффекты - это параметры популяции, предполагаемые одинаковыми при каждом сборе данных, а случайные эффекты - это случайные величины, связанные с каждой выборкой (индивидуумом) из популяции. Модели со смешанными эффектами работают с небольшими размерами выборки и разреженными наборами данных и часто используются для вывода об особенностях, лежащих в основе профилей повторных измерений от группы лиц из интересующей популяции.

Как и во всех регрессионных моделях, их целью является описание переменной ответа как функции предикторных (независимых) переменных. Модели со смешанными эффектами, однако, распознают корреляции в подгруппах выборки, обеспечивая разумный компромисс между игнорированием групп данных полностью, тем самым теряя ценную информацию и подгоняя каждую группу отдельно, что требует значительно больше точек данных.

Например, рассмотрим популяционные фармакокинетические данные, которые включают введение лекарственного средства нескольким лицам и последующее наблюдение концентрации лекарственного средства для каждого человека, и цель состоит в том, чтобы сделать более широкий вывод об общих для всего населения параметрах при рассмотрении индивидуальных вариаций. Нелинейная функция, часто используемая для таких данных, является экспоненциальной функцией, поскольку многие лекарства, распределенные у пациента, исключаются экспоненциальным образом. Таким образом, измеренная концентрация лекарственного средства индивидуума может быть описана как:

$_{yij} = \frac{_{}}{_{}}^{{Dive}_{} -_{}}_{kitij}$ + aαij,

где _yij - j-й ответ i-го индивидуума, _Di - доза, вводимая i-му индивидууму, V - средний объем распределения популяции, a - параметр ошибки и $_{} εij∼N (0,1$ ), представляющий некоторую ошибку измерения. Параметр скорости устранения (_ki) зависит от зазора и объема центрального отсека $_{} ki \frac{=_{}}{_{}}$ CliV. _И ki, и Cli предназначены для i-го пациента, что означает, что они являются специфичными для пациента параметрами.

Чтобы учесть различия между людьми, предположим, что клиренс является случайной переменной в зависимости от людей, варьирующейся в среднем по популяции. Для ith человека $_{}_{Cli =θ1}_{+ηi}$ , где _θ1 - фиксированный эффект (параметр населения для разрешения) и _ηi, является случайным эффектом, то есть, отклонением ith человека от среднего разрешения населения $_{ηi} ∼Ν (0,_{}^{} ση2$ ).

Если у вас есть какие-либо индивидуальные ковариаты, такие как вес w, которые линейно связаны с клиренсом, вы можете попытаться объяснить некоторые различия между отдельными. Например, если _wi - вес ith человека, то модель становится $_{}_{Cli =θ1}_{}_{+θ2*wi}_{+ηi}$ , где _θ2 - закрепленное воздействие веса на разрешении.

Общая модель нелинейных смешанных эффектов (NLME) с постоянной дисперсией выглядит следующим образом:

$\begin{array}{l} _{} yij=f (_{} xij,_{} пи)_{+} \\ _{}_{} {εijpi=Aiθ}_{+}_{} \\ _{} Biηi εij ∼N (^{0}, σ2) \\ _{} ηi\simN ( \end{array}$ 0, Ψ)

yij	Вектор данных индивидуальных значений ответа
f	Общая, действительная функция pi и xij
xij	Матрица данных индивидуальных значений предиктора
пи	Вектор индивидуальных параметров модели
θ	Вектор фиксированных эффектов, моделирование параметров совокупности
ηi	Вектор многомерных нормально распределенных индивидуальных специфических случайных эффектов
Ай	Индивидуальная матрица проектирования для комбинирования фиксированных эффектов
Висмут	Индивидуальная матрица проектирования для объединения случайных эффектов
εij	Вектор ошибок, специфичных для группы, предполагается независимым, идентичным, нормально распределенным и независимым от
Ψ	Ковариационная матрица для случайных эффектов
σ2	Дисперсия ошибок, предполагаемая постоянной для всех наблюдений

В дополнение к постоянной модели ошибок существуют другие модели ошибок, такие как пропорциональные, экспоненциальные и комбинированные модели ошибок. Дополнительные сведения см. в разделе Модели ошибок.

Рабочий процесс моделирования нелинейных смешанных эффектов

SimBiology позволяет оценить фиксированные и случайные эффекты, а также ковариационную матрицу случайных эффектов. Однако нельзя изменять матрицы конструкции A и B, поскольку они автоматически определяются из указанной ковариатной модели. Используйте sbiofitmixed функция оценки нелинейных параметров смешанных эффектов. На этих шагах показан один из рабочих процессов, которые можно использовать в командной строке.

Импорт данных.
Преобразование данных в groupedData формат.
Определение данных дозирования. Дополнительные сведения см. в разделе Дозы в моделях SimBiology.
Создайте несущую модель (одно-, двух- или многокомпонентную). Дополнительные сведения см. в разделе Создание фармакокинетических моделей.
Создайте ковариатную модель, чтобы определить отношения параметр-ковариата, если таковые имеются. Дополнительные сведения см. в разделе Указание ковариатной модели.
Сопоставьте переменную ответа из данных с компонентом модели. Например, если у вас есть данные измеренной концентрации лекарственного средства для центрального отделения, то сопоставьте их с видами лекарственного средства в центральном отделении (обычно Drug_Central виды).
Укажите параметры для оценки с помощью EstimatedInfo object. При необходимости можно задать преобразования параметров, начальные значения и границы параметров. Поддерживаемые преобразования: log, probit, logit, и none (без преобразования).
(Необязательно) Можно также указать модель ошибки. Моделью по умолчанию является модель постоянной ошибки. Например, можно изменить его на модель пропорциональной ошибки, если предположить, что погрешность измерения пропорциональна данным отклика. См. раздел Указание модели ошибки.
Оценка параметров с использованием sbiofitmixed, которая выполняет оценку максимального правдоподобия.
(Необязательно) При наличии большой сложной модели оценка может занять больше времени. SimBiology позволяет проверять состояние фитинга по мере его продвижения. См. раздел Получение статуса фитинга.

Полный пример рабочего процесса см. в разделе Моделирование популяционной фармакокинетики фенобарбитала у новорожденных.

Задание ковариатной модели

При задании нелинейной модели смешанных эффектов определяется соотношение параметр-ковариата с помощью ковариатной модели (CovariateModel object). Например, предположим, что у вас есть данные профиля PK для нескольких людей и вы оцениваете три параметра (клиренс Cl, объем отделения V и скорость исключения k), которые имеют как фиксированные, так и случайные эффекты. Предположим, что зазор Cl имеет корреляцию с ковариатной переменной массой (w) каждого индивидуума. Каждый параметр может быть описан как линейная комбинация фиксированных и случайных эффектов.

$_{}_{Cli =θ1}_{}_{+θ2*wi}_{+η1i}$ ,

$_{Vi} =_{} {start3}_{+}$ group2i,

$_{ki} =_{} {start4}_{+}$ group3i,

где θs представляют зафиксированные эффекты, и ηs представляют случайные эффекты, которые обычно распределяются $\begin{array}{l} _{} \\ _{} \\ _{} \end{array} (η1iη2iη3i) \simMVN (0,$ Ψ). По умолчанию случайные эффекты не коррелируются. $Таким образом, Start= \begin{matrix} _{}^{} \\ _{}^{} \\ _{}^{} \end{matrix}$ (

Построение пустого CovariateModel объект.
```
covModel = CovariateModel;
```
Установите Expression свойство для определения отношений между параметрами (Cl, V и k) и ковариатом (w). Необходимо использовать theta в качестве префикса для всех фиксированных эффектов и eta для случайных эффектов.
```
covModel.Expression = {'Cl = theta1 + theta2*w + eta1','V = theta3 + eta2','k = theta4 + eta3'};
```
FixedEffectNames отображает фиксированные эффекты, определенные в модели.
```
covModel.FixedEffectNames
```
```
ans = 

    'theta1'
    'theta3'
    'theta4'
    'theta2'
```
FixedEffectDescription показывает, какие фиксированные эффекты соответствуют какому параметру. Например, theta1 является фиксированным эффектом для параметра Cl, а theta2 является фиксированным эффектом для ковариата веса, который имеет корреляцию с параметром Cl, обозначенным как Cl/w.
```
covModel.FixedEffectDescription
```
```
ans = 

    'Cl'
    'V'
    'k'
    'Cl/w'
```

Укажите начальные оценки для фиксированных эффектов. Создайте структуру, содержащую начальные оценки, используя constructDefaultFixedEffectValues функция.

initialEstimates = constructDefaultFixedEffectValues(covModel)

initialEstimates = 

    theta1: 0
    theta2: 0
    theta3: 0
    theta4: 0

initialEstimates.theta1 = 1.20;
initialEstimates.theta2 = 0.30;
initialEstimates.theta3 = 0.90;
initialEstimates.theta4 = 0.10;

Установите начальные оценки в значение FixedEffectValues собственность.
```
covModel.FixedEffectValues = initialEstimates;
```

Задание ковариационного шаблона среди случайных эффектов

По умолчанию sbiofitmixed предполагает отсутствие ковариации среди случайных эффектов, то есть используется диагональная ковариационная матрица. Предположим, что у Вас есть _η1, _η2, и _η3, и есть ковариация _σ12 между _η1 и _η2. Вы можете указать это с помощью матрицы шаблона, где 1 указывает дисперсию или параметр ковариации, который оценивается sbiofitmixed. Например, матрица узора $(\begin{array}{l} 1 1 01 1 00 0 1) \\ представляет \end{array}$ собой $\begin{matrix} _{}^{(} & _{} \\ _{} & _{}^{} \\ _{}^{} \end{matrix}$

Определение такого шаблона с помощью options структура.

options.CovPattern = [1 1 0;1 1 0;0 0 1];

Тогда вы можете использовать options в качестве входного аргумента для sbiofitmixed. Полный рабочий процесс см. в разделе Рабочий процесс моделирования нелинейных смешанных эффектов.

Указание модели ошибки

Во время рабочего процесса моделирования нелинейных смешанных эффектов (Nonlinear Mixed-Effects Modeling) можно дополнительно указать модель ошибки с помощью структуры.

options.ErrorModel = 'proportional';

Тогда вы можете использовать options в качестве одного из входных аргументов при запуске sbiofitmixed.

Поддерживаемыми моделями ошибок являются постоянные (по умолчанию), пропорциональные, комбинированные и экспоненциальные модели. Дополнительные сведения см. в разделе Модели ошибок.

Оценка максимального правдоподобия

SimBiology оценивает параметры нелинейной модели смешанных эффектов, максимизируя функцию правдоподобия. Функция может быть описана следующим образом:

$p (y 'start,^{} start2, Start) =∫p (^{y}$ '

где y - данные отклика, λ - вектор фиксированных эффектов, start2 - дисперсия ошибок, "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "", "" "" "" "" "" "" "" "" "" "-" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" "" - "" "" "" "" "" "" "" "" " $p (y'θ^{},σ2, Ψ$ ) крайняя плотность y, $p (y'θ {,η}^{}$ ,σ2) условная плотность y, учитывая случайные эффекты η, и предшествующее распределение η $- p (η$ 'Ψ).

Этот интеграл содержит нелинейную функцию фиксированных эффектов и параметров дисперсии, которые необходимо максимизировать. Обычно для нелинейных моделей интеграл не имеет замкнутой формы, и его необходимо решать численно, что включает в себя моделирование функции на каждом временном шаге алгоритма оптимизации. Поэтому оценка может занять много времени для сложных моделей, и начальные значения параметров могут играть важную роль для успешной конвергенции. SimBiology ® предоставляет эти итеративные алгоритмы для решения интеграла и максимизации вероятности при наличии Toolbox™ статистики и машинного обучения.

LME - Использовать правдоподобие для линейной модели смешанных эффектов при текущих условных оценках, выраженных Это значение по умолчанию.
RELME - использовать ограниченную вероятность для линейной модели со смешанными эффектами при текущих условных оценках, выраженных
FO - аппроксимация первого порядка (лапласиана) без случайных эффектов.
FOCE - аппроксимация первого порядка (лапласиана) при условных оценках
stochastic EM - используйте алгоритм ожидания-максимизации (EM), в котором шаг E заменяется стохастической процедурой.

Полный рабочий процесс см. в разделе Рабочий процесс моделирования нелинейных смешанных эффектов.

Получение статуса фитинга

Во время оценки параметров смешанных эффектов большой и сложной модели, которая может занять больше времени, может потребоваться получить статус фитинга по мере его продвижения. Набор 'ProgressPlot' кому true при выполнении sbiofitmixed для отображения хода выполнения фитинга. Дополнительные сведения см. в разделе График хода выполнения.

Полный рабочий процесс см. в разделе Рабочий процесс моделирования нелинейных смешанных эффектов.

См. также

sbiofit | sbiofitmixed

Документация