Нелинейное моделирование Смешанных Эффектов

Что такое нелинейная модель Смешанных Эффектов?

Модель смешанных эффектов является статистической моделью, которая включает и зафиксированные эффекты и случайные эффекты. Фиксированные эффекты являются параметрами населения, принятыми, чтобы быть тем же каждым разом, когда данные собраны, и случайные эффекты являются случайными переменными, сопоставленными с каждой выборкой (индивидуум) от населения. Модели смешанных эффектов работают с размерами небольшой выборки и разреженными наборами данных, и часто используются, чтобы сделать выводы на функциях, лежащих в основе профилей повторных измерений от группы индивидуумов от населения интереса.

Как со всеми моделями регрессии, их цель состоит в том, чтобы описать переменную отклика как функцию предиктора (независимые) переменные. Модели смешанных эффектов, однако, распознают корреляции в демонстрационных подгруппах, обеспечивая разумный компромисс между игнорированием групп данных полностью, таким образом, потерей ценной информации и подбором кривой каждой группе отдельно, которая требует значительно большего количества точек данных.

Например, считайте население фармакокинетическими данными, которые включают администрирование препарата нескольким индивидуумам и последующему наблюдению за концентрацией препарата для каждого индивидуума, и цель состоит в том, чтобы сделать более широкий вывод на параметрах всего населения при рассмотрении отдельных изменений. Нелинейная функция, часто используемая для таких данных, является показательной функцией, поскольку много наркотиков, однажды распределенных в пациенте, устраняются экспоненциальным способом. Таким образом измеренная концентрация препарата индивидуума может быть описана как:

$y_{i j} = \frac{D_{i}}{V_{}} e^{- k_{i} t_{i j}} + a ε_{i j}$ ,

где _yij является j th ответ i th индивидуум, _Di является дозой, введенной к i th индивидуум, V является средним объемом населения распределения, a является параметром ошибок, и $ε_{i j} \sim N (0, 1)$ , представление некоторой погрешности измерения. Параметр уровня устранения (k _i) зависит от разрешения и объема центрального отсека $k_{i} = \frac{C l_{i}}{V_{}}$ . И _ki и _Cli являются для i th пациентом, означая, что они - терпеливо-специфичные параметры.

С учетом изменений между индивидуумами примите, что разрешение является случайной переменной в зависимости от индивидуумов, варьирующихся вокруг среднего значения населения. Для i th индивидуум, $C l_{i} = θ_{1} + η_{i}$ , где _θ1 является фиксированным эффектом (параметр населения для разрешения), и _ηi является случайным эффектом, то есть, отклонением i th индивидуум от среднего разрешения населения $η_{i} \sim Ν (0, σ_{η}^{2})$ .

Если у вас есть какие-либо отдельно-специфичные коварианты, такие как вес w, которые линейно относятся к разрешению, можно попытаться объяснить некоторые между индивидуальными различиями. Например, если _wi является весом i th индивидуум, то модель становится $C l_{i} = θ_{1} + θ_{2} * w_{i} + η_{i}$ , где _θ2 является закрепленным эффектом веса на разрешении.

Общая нелинейная модель (NLME) смешанных эффектов с постоянным отклонением следующие:

$\begin{array}{l} y_{i j} = f (x_{i j}, p_{i}) + ε_{i j} \\ p_{i} = A_{i} θ + B_{i} η_{i} \\ ε_{i j} \sim N (0, σ^{2}) \\ η_{i} \sim N (0, Ψ) \end{array}$

y _ij	Вектор данных отдельно-специфичных значений отклика
f	Общая, действительная функция p _i и x _ij
x _ij	Матрица данных отдельно-специфичных значений предиктора
\Pi	Вектор из отдельно-специфичных параметров модели
θ	Вектор из фиксированных эффектов, моделируя параметры населения
η _i	Вектор из многомерных нормально распределенных отдельно-специфичных случайных эффектов
A _i	Отдельно-специфичная матрица проекта для объединения фиксированных эффектов
B _i	Отдельно-специфичная матрица проекта для объединения случайных эффектов
ε _ij	Вектор из специфичных для группы ошибок, принятых, чтобы быть независимым, тождественно, нормально распределенный, и независимый от η _i
Ψ	Ковариационная матрица для случайных эффектов
σ2	Ошибочное отклонение, принятое постоянным через наблюдения

В дополнение к постоянной ошибочной модели существуют другие ошибочные модели, такие как пропорциональные, экспоненциальные, и объединенные ошибочные модели. Для получения дополнительной информации см. Ошибочные Модели.

Нелинейные Смешанные Эффекты, моделируя рабочий процесс

SimBiology позволяет вам оценить зафиксированные эффекты θ s и случайные эффекты η s, а также ковариационная матрица случайных эффектов Ψ. Однако вы не можете изменить A и матрицы проекта B, поскольку они автоматически определяются из ковариационной модели, которую вы задаете. Используйте sbiofitmixed функционируйте, чтобы оценить нелинейные параметры смешанных эффектов. Эти шаги показывают один из рабочих процессов, которые можно использовать в командной строке.

Импортируйте данные.
Преобразуйте данные в groupedData формат.
Задайте данные о дозировании. Для получения дополнительной информации смотрите Дозы в Моделях SimBiology.
Создайте структурную модель (одна - 2D, или модель мультиотсека). Для получения дополнительной информации смотрите, Создают Фармакокинетические Модели.
Создайте ковариационную модель, чтобы задать ковариационные параметром отношения если таковые имеются. Для получения дополнительной информации смотрите, Задают Ковариационную Модель.
Сопоставьте переменную отклика от данных до компонента модели. Например, если вы имеете измеренные данные о концентрации препарата для центрального отсека, затем сопоставляете его с разновидностями препарата в центральном отсеке (обычно Drug_Central разновидности).
Задайте параметры, чтобы оценить использование EstimatedInfo object. Это позволяет вам опционально задать преобразования параметра, начальные значения и границы параметра. Поддерживаемыми преобразованиями является log, probit, logit, и none (никакое преобразование).
(Необязательно) можно также задать ошибочную модель. Модель по умолчанию является постоянной ошибочной моделью. Например, можно изменить его в пропорциональную ошибочную модель, если вы принимаете, что погрешность измерения пропорциональна данным об ответе. Смотрите Задают Ошибочную Модель.
Оцените использование параметров sbiofitmixed, который выполняет Оценку Наибольшего правдоподобия.
(Необязательно), Если у вас есть большая, сложная модель, оценка может занять больше времени. SimBiology позволяет вам проверять состояние подбора кривой, в то время как это прогрессирует. Смотрите Получают Подходящее Состояние.

Для полного примера рабочего процесса смотрите Моделирование Фармакокинетики Населения Фенобарбитала в Новорожденных.

Задайте ковариационную модель

При определении нелинейной модели смешанных эффектов вы задаете ковариационное параметром отношение с помощью ковариационной модели (CovariateModel object). Например, предположите, что вы имеете данные о профиле PK для нескольких индивидуумов и оцениваете три параметра (разрешение Cl, объем отсека V и уровень устранения k), которые оказывают и зафиксированные и случайные влияния. Примите разрешение, Cl имеет корреляцию с ковариационным переменным весом (w) каждого индивидуума. Каждый параметр может быть описан как линейная комбинация фиксированных и случайных эффектов.

$C l_{i} = θ_{1} + θ_{2} * w_{i} + η_{1 i}$ ,

$V_{i} = θ_{3} + η_{2 i}$ ,

$k_{i} = θ_{4} + η_{3 i}$ ,

где θ s представляет зафиксированные эффекты, и η s представляют случайные эффекты, которые нормально распределены $(\begin{array}{l} η_{1 i} \\ η_{2 i} \\ η_{3 i} \end{array}) \sim M V N (0, Ψ)$ . По умолчанию случайные эффекты являются некоррелироваными. Так $Ψ = (\begin{matrix} σ_{1}^{2} & 0 & 0 \\ 0 & σ_{2}^{2} & 0 \\ 0 & 0 & σ_{3}^{2} \end{matrix})$ .

Создайте пустое CovariateModel объект.
```
covModel = CovariateModel;
```
Установите Expression свойство задать отношения между параметрами (Cl, V и k) и ковариант (w). Необходимо использовать theta как префикс для всех фиксированных эффектов и eta для случайных эффектов.
```
covModel.Expression = {'Cl = theta1 + theta2*w + eta1','V = theta3 + eta2','k = theta4 + eta3'};
```
FixedEffectNames свойство отображает фиксированные эффекты, заданные в модели.
```
covModel.FixedEffectNames
```
```
ans = 

    'theta1'
    'theta3'
    'theta4'
    'theta2'
```
FixedEffectDescription отображения свойства, которые зафиксировали эффекты, соответствуют который параметр. Например, theta1 является фиксированным эффектом для параметра Cl, и theta2 является фиксированным эффектом для коварианта веса, который имеет корреляцию параметром Cl, обозначенным как Cl/w.
```
covModel.FixedEffectDescription
```
```
ans = 

    'Cl'
    'V'
    'k'
    'Cl/w'
```
Задайте первоначальные оценки для фиксированных эффектов. Создайте структуру, содержащую первоначальные оценки с помощью constructDefaultFixedEffectValues функция.
```
initialEstimates = constructDefaultFixedEffectValues(covModel)
```
```
initialEstimates = 

    theta1: 0
    theta2: 0
    theta3: 0
    theta4: 0
```
```
initialEstimates.theta1 = 1.20;
initialEstimates.theta2 = 0.30;
initialEstimates.theta3 = 0.90;
initialEstimates.theta4 = 0.10;
```
Установите первоначальные оценки на FixedEffectValues свойство.
```
covModel.FixedEffectValues = initialEstimates;
```

Задайте шаблон ковариации среди случайных эффектов

По умолчанию, sbiofitmixed не принимает ковариации среди случайных эффектов, то есть, диагональная ковариационная матрица используется. Предположим, что у вас есть _η1, _η2, и _η3, и существует ковариация _σ12 между _η1 и _η2. Можно указать на это использование матрицы шаблона, где 1 указывает на отклонение или параметр ковариации, который оценивается sbiofitmixed. Например, матрица шаблона $(\begin{array}{l} 1 1 0 \\ 1 1 0 \\ 0 0 1 \end{array})$ представляет $(\begin{matrix} σ_{1}^{2} & σ_{12} & 0 \\ σ_{21} & σ_{2}^{2} & 0 \\ 0 & 0 & σ_{3}^{2} \end{matrix})$ .

Задайте такой шаблон с помощью options struct ().

options.CovPattern = [1 1 0;1 1 0;0 0 1];

Затем можно использовать options как входной параметр для sbiofitmixed. Для полного рабочего процесса смотрите Нелинейные Смешанные Эффекты Моделировать Рабочий процесс.

Задайте ошибочную модель

Во время Нелинейных Смешанных Эффектов, Моделируя Рабочий процесс, можно опционально задать ошибочную модель использование структуры.

options.ErrorModel = 'proportional';

Затем можно использовать options как один из входных параметров, когда вы запускаетесь sbiofitmixed.

Поддерживаемые ошибочные модели являются постоянными (значение по умолчанию), пропорциональные, объединенные, и экспоненциальные модели. Для получения дополнительной информации см. Ошибочные Модели.

Оценка наибольшего правдоподобия

SimBiology оценивает параметры нелинейной модели смешанных эффектов путем максимизации функции правдоподобия. Функция может быть описана как:

$p (y | θ, σ^{2}, Ψ) = \int p (y | θ, η, σ^{2}) p (η | Ψ) d η$ ,

где y является данными об ответе, θ является вектором из фиксированных эффектов, σ ² является ошибочным отклонением, Ψ является ковариационной матрицей для случайных эффектов, и η является вектором из ненаблюдаемых случайных эффектов. $p (y | θ, σ^{2}, Ψ)$ крайняя плотность y, $p (y | θ, η, σ^{2})$ условная плотность y, учитывая случайные эффекты η, и предшествующее распределение η $p (η | Ψ)$ .

Этот интеграл содержит нелинейную функцию фиксированных эффектов и параметров отклонения, которые вы хотите максимизировать. Обычно для нелинейных моделей, интеграл не имеет закрытой формы и должен быть решен численно, который включает симуляцию функции на каждом временном шаге алгоритма оптимизации. Поэтому оценка может занять много времени для сложных моделей, и начальные значения параметров могут играть важную роль для успешной сходимости. SimBiology^® обеспечивает эти итеративные алгоритмы, чтобы решить интеграл и максимизировать вероятность, если у вас есть Statistics and Machine Learning Toolbox™.

LME — Используйте вероятность для линейной модели смешанных эффектов в текущих условных оценках θ и η. Это значение по умолчанию.
RELME — Используйте ограниченную вероятность для линейной модели смешанных эффектов в текущих условных оценках θ и η.
FO — (Лапласово) приближение первого порядка без случайных эффектов.
FOCE — (Лапласово) приближение первого порядка в условных оценках θ.
стохастический EM — Использование алгоритм Максимизации ожидания (EM), в котором шаг E заменяется стохастической процедурой.

Для полного рабочего процесса смотрите Нелинейные Смешанные Эффекты Моделировать Рабочий процесс.

Получите подходящее состояние

Во время оценки параметров смешанных эффектов большой и сложной модели, которая может занять более длительное время, можно хотеть получить состояние подбора кривой, в то время как это прогрессирует. Установите 'ProgressPlot' к true когда вы запускаетесь sbiofitmixed отобразить прогресс подбора кривой. Для получения дополнительной информации см. График Прогресса.

Для полного рабочего процесса смотрите Нелинейные Смешанные Эффекты Моделировать Рабочий процесс.

Смотрите также

sbiofit | sbiofitmixed

Документация