Некомпартментный анализ

Некомпартментный анализ (NCA) позволяет вам вычислить фармакокинетические (PK) параметры препарата в зависимости от времени и измеренных концентраций препарата. Этот подход не требует принятия конкретной секционной модели. NCA часто используется, чтобы определить степень воздействия после введения препарата, такого как AUC, и других параметров PK, таких как клиренс и период полувыведения терминала.

Данные

SimBiology^® позволяет вам вычислить параметры NCA из данных концентраций-времен. Данные должны содержать столбец времени, столбец концентрации и столбец дозы, который определяет суммарные дозы. Поддерживаются три типа способов введения лекарства: Болюсное внутривенное введение, капельное внутривенное введение и экстраваскулярная. Для каждого типа можно иметь столбец. Для капельных внутривенных введений также необходим скорость введения столбца.

Если у вас есть данные, содержащие несколько групп наблюдений, можно задать столбец группы. При необходимости для определения группировок можно использовать два уровня иерархии. Задайте внешний уровень группировки с помощью столбца группы и укажите внутренний уровень (подгруппы) в столбце идентификатора. Примите во внимание данные, которые содержат три группы, где каждая группа содержит четырех пациентов. В столбце группы указываются три группы, а в столбце идентификатора - каждый пациент.

Дозирование

Данные по однократному дозированию содержат разовую суммарную дозу для каждого индивидуума. Данные многократного дозирования имеют несколько доз в разное время для каждого индивидуума. Существуют общие параметры, рассчитанные для любого типа данных дозирования, и параметры, которые характерны для одного или нескольких дозировок.

Общие параметры для одного и нескольких дозировок

SimBiology вычисляет некоторые общие параметры для данных с одним или несколькими дозировками. Этот рисунок представляет профиль времени концентрации после однократной дозы. Для нескольких дозировок применяются одни и те же принципы, за исключением того, что SimBiology использует первый период, то есть после первой дозы и до второй.

Фигура А показывает данные времени концентрации в линейной шкале и иллюстрирует, как вычисляется AUC от времени 0 до бесконечности. Фигура B показывает те же данные в семилогарифмической шкале. Чтобы вычислить терминальную константу скорости (Lambda_z), SimBiology выполняет набор линейных регрессий логарифмических данных, используя каждую из последних точек n (n = 3, 4, 5, ...) из терминального фрагмента кривой. Lambda_z выбирается из регрессии, которая использует больше всего точек и имеет максимум adjusted_R².

Эта таблица описывает общие параметры для одного и нескольких дозировок.

Параметр	Описание
AUC_0_last	Площадь под измеренной кривой концентрация-время от времени = 0 до последней временной точки. $A U C_0_l a s t = \int_{0}^{T l a s t} C (t) d t$ , где C(t) - концентрация в плазме в момент t. SimBiology использует линейный метод трапеций, чтобы вычислить AUC.
AUC_infinity	Общая площадь под кривой концентрация-время, экстраполяция на Inf с использованием терминальной константы скорости Lambda_z. $A U C_i n f i n i t y = A U C_0_l a s t + \frac{C_l a s t}{L a m b d a_z}$ , где C_last - последняя наблюдаемая концентрация, а Lambda_z - конечная константа скорости.
AUC_infinity_dose	$A U C_i n f i n i t y_d o s e = \frac{A U C_i n f i n i t y}{D M}$ .
AUCx_y	Частичный AUC, вычисленный для пользовательской временной области значений, где x и y являются началом и концом временами, соответственно.
AUC_extrap_percent	Доля общего AUC_infinity, полученная при экстраполяции. $A U C_e x t r a p_p e r c e n t = \frac{A U C_i n f i n i t y - A U C_0_l a s t}{A U C_i n f i n i t y} * 100$ .
Lambda_z	Чтобы вычислить терминальную константу скорости (Lambda_z), SimBiology выполняет набор линейных регрессий данных журналов (концентрация) -распада с помощью каждой из последних n точек `(n = 3, 4, 5, ...`) из терминального фрагмента кривой, то есть точек, удовлетворяющих условиям: $(T i m e \geq T_{\max}) & (C o n c \leq C_{\max})$ . Для определения Lambda_z требуется минимум три точки. Lambda_z выбирается из регрессии, которая использует больше всего точек и имеет максимум adjusted_R² среди всех регрессий. $a d j u s t e d_R^{2} = 1 - \frac{(1 - R^{2}) * (n - 1)}{n - 2}$
R2	Коэффициент детерминации для `linear regressions` (Statistics and Machine Learning Toolbox), используемый в вычислении Lambda_z.
Num_points	Количество точек данных из профиля, используемого при определении Lambda_z.
CL	Общий клиренс на наркотики. $C l = \frac{D M}{A U C_i n f i n i t y}$ , где DM - суммарная доза.
C_0	Экстраполированная концентрация в момент = 0, вычисленная с помощью регрессии первых двух точек данных в профиле. Этот параметр предназначен только для Болюсного внутривенного введения доз.
C_max	Максимальная наблюдаемая концентрация.
C_max_Dose	$C_\max_D o s e = \frac{C_m a x}{D M}$ .
C_max_x_y	Максимальная наблюдаемая концентрация в заданной временной области значений, заданная x времени начала и y времени окончания. Этот параметр вычисляется, когда вы задаете пользовательскую временную область значений в Cmax Time Range окне приложения SimBiology Model Analyzer или устанавливаете `C_max_ranges` свойство объекта опции, созданное `sbioncaoptions`.
MRT	Среднее время пребывания. $M R T = \frac{A U M C}{A U C_i n f i n i t y}$ .
Tlast	Время последнего наблюдаемого значения концентрации выше нижнего предела квантования (LOQ).
T_half	Терминальный период полувыведения препарата. $T_h a l f = \frac{\ln (2)}{L a m b d a_z}$ .
T_max	T_max - это время, в точку которого наблюдается максимальная концентрация (C_max).
T_max_x_y	Время точки в котором максимальная концентрация наблюдается в течение заданной временной области значений, заданного x времени начала и y времени окончания. Этот параметр вычисляется, когда вы задаете пользовательскую временную область значений в Cmax Time Range окне в SimBiology Model Analyzer или устанавливаете `C_max_ranges` свойство объекта опции, созданное `sbioncaoptions`.
V_ss	Очевидный объем распределения при равновесии. Этот параметр предназначен только для Болюсного внутривенного введения доз. $V_s s = \frac{D M * A U M C}{A U C_i n f i n i t y^{2}}$ .
V_z	Объем распределения во время терминальной фазы. $V_z = \frac{D M}{A U C_i n f i n i t y * L a m b d a_z}$ .
DM	Администрирование суммарной дозы. Для нескольких дозировок сообщается о последней введенной дозе.
doseSchedule	Данные одно - или много- дозирования.
administrationRoute	Способ введения дозы. Поддерживаемые маршруты `IVBolus`, `IVInfusion`, `ExtraVascular`.

Параметры для однократного дозирования

В дополнение к общим параметрам SimBiology сообщает параметры для данных с одним дозированием.

Параметр	Описание
AUMC_0_last	Площадь под первым моментом кривой концентрация-время от времени 0 до последнего раза точки Tlast. $A U M C_0_l a s t = \int_{0}^{T l a s t} t * C (t) d t$ .
AUMC	Общая площадь под первым моментом экстраполяции кривой концентрация-время для Inf с использованием Lambda_z. $A U M C = A U M C_0_l a s t + \frac{C_l a s t}{L a m b d a_z^{2}} + \frac{T l a s t * C_l a s t}{L a m b d a_z}$ .
AUMC_extrap_percent	Доля общего AUMC, полученная при экстраполяции. $A U M C_e x t r a p_p e r c e n t = \frac{A U M C - A U M C_0_l a s t}{A U M C} * 100$ .

Параметр

Описание

AUMC_0_last

Площадь под первым моментом кривой концентрация-время от времени 0 до последнего раза точки Tlast.

$A U M C_0_l a s t = \int_{0}^{T l a s t} t * C (t) d t$ .

AUMC

Общая площадь под первым моментом экстраполяции кривой концентрация-время для Inf с использованием Lambda_z.

$A U M C = A U M C_0_l a s t + \frac{C_l a s t}{L a m b d a_z^{2}} + \frac{T l a s t * C_l a s t}{L a m b d a_z}$ .

AUMC_extrap_percent

Доля общего AUMC, полученная при экстраполяции.

$A U M C_e x t r a p_p e r c e n t = \frac{A U M C - A U M C_0_l a s t}{A U M C} * 100$ .

Параметры для нескольких дозировок

Этот рисунок показывает профиль концентрации-времени после нескольких доз. SimBiology использует первый период, то есть после первой дозы и до второй, чтобы вычислить следующие параметры NCA для данных множественного дозирования, в дополнение к общим параметрам, перечисленным ранее.

Параметр	Описание
AUC_Tau	Площадь под кривой концентрация-время в течение периода дозирования длины Tau. SimBiology использует первый период, то есть после первой дозы и до второй. $A U C_T a u = \int_{T_f i r s t_p e r i o d}^{T_f i r s t_p e r i o d + T a u} C (t) d t$ .
Tau	Интервал дозирования.
AUMC_Tau	Площадь под первым моментом кривой концентрация-время в течение периода дозирования длины Tau. $A U M C_T a u = \int_{T_f i r s t_p e r i o d}^{T_f i r s t_p e r i o d + T a u} t * C (t) d t$ .
C_avg	Средняя концентрация за один период. $C_a v g = \frac{A U C_T a u}{T a u}$ .
C_min	Минимальная наблюдаемая концентрация в течение первого периода, то есть `C_min = C(T_min)`.
PTF_percent	Пиковые колебания желоба на одном интервале дозирования в установившемся состоянии. $P T F_P e r c e n t = \frac{C_\max - C_\min}{C_A v g} * 100$ .
Accumulation_Index	Теоретический коэффициент накопления. $A c c u m u l a t i o n_I n d e x = \frac{1}{1 - e^{- L a m b d a_z * T a u}}$ .
T_min	Время достижения минимальной концентрации в интервале дозирования.

Разреженный отбор проб. Чтобы вычислить параметры PK, измеренные концентрации в нескольких временных точках для каждого индивидуума необходимы после введения препарата. При определенных обстоятельствах невозможно или нецелесообразно получать такие продольные данные по одному субъекту. В таких случаях данные о концентрации собирают от нескольких индивидуумов в каждый момент времени и затем усредняют точку чтобы вычислить параметры NCA для каждой группы. SimBiology выполняет такую разреженную выборку, принимая среднее значение зависимой переменной для всех индивидуумов одновременно точки. Затем возвращаются значения параметров NCA для каждой группы. Значения времени для каждого измерения для индивидуумов (IDs) в группе должны быть идентичными.

Вычисление параметров NCA

Вы можете вычислить параметры NCA, используя sbionca функция в командной строке или с помощью приложения SimBiology Model Analyzer.

Использование sbionca

sbionca обеспечивает функциональность командной строки для вычисления параметров NCA. Определите опции классификации данных и опции вычисления параметров с помощью объекта опции, созданного sbioncaoptions. Для получения примера смотрите Вычисление параметров NCA из Данной концентрации-времени.

Использование SimBiology Model Analyzer

После импорта данных выберите Program > Non-Compartmental Analysis на вкладке Home. Столбец данных можно классифицировать на NCA шаге программы. Если ваши данные имеют группирующий столбец, задайте его с помощью Group. Используйте команду ID, чтобы задать внутренний уровень группировок. Укажите столбец данных дозирования (IV Bolus Dose или Extravascular Dose). Lower limit of quantization (LOQ) - порог, ниже которого значения зависимых переменных обрезаются до нуля.

Lambda Time Range позволяет вам задать пользовательскую временную область значений, чтобы вычислить константу скорости терминала (Lambda_z). Временная область значений применяется ко всем группам; вы не можете задать другую временную область значений для каждой группы.

Cmax Time Range позволяет вам задать пользовательскую временную область значений, чтобы сообщить о максимальной наблюдаемой концентрации в области значений (C_max) и времени (T_max), когда она наблюдается. Для каждой группы можно задать различную временную область значений.

Partial AUC позволяет вам задать пользовательскую временную область значений, чтобы вычислить частичный AUC, ограниченный начальным и конечным временем. Для каждой группы можно задать различную временную область значений.

Можно экспортировать результаты NCA в рабочее пространство MATLAB. По умолчанию данные экспортируются как таблица. Чтобы преобразовать его в a dataset (Statistics and Machine Learning Toolbox), использование table2dataset (Statistics and Machine Learning Toolbox).

Для примера рабочего процесса смотрите Вычисление параметров NCA и Подгонка модели к данным PK/PD с использованием приложения SimBiology Model Analyzer.

См. также

sbionca | sbioncaoptions

Документация