Фон

В этом примере показано, как соответствовать PK индивидуума профилируют данные к модели с одним отсеком и оценить фармакокинетические параметры.

Предположим, что вы имеете данные о концентрации плазмы препарата от индивидуума и хотите оценить объем центрального отсека и разрешения. Примите, что концентрация препарата по сравнению с профилем времени следует за моноэкспоненциальным снижением $$C_t=C_0{e}^{-k_{e}t}$$, где $$C_t$$ концентрация препарата во время t, $$C_0$$ начальная концентрация, и $$k_e$$ константа скорости устранения, которая зависит от разрешения и объема центрального отсека $$k_e=Cl/V$$.

Синтетические данные в этом примере были сгенерированы с помощью следующей модели, параметров и дозы:

Загрузите данные и визуализируйте

Данные хранятся как таблица с переменными Time и Conc это представляет ход времени плазменной концентрации индивидуума после внутривенного администрирования шарика, измеренного в 13 различных моментах времени. Переменные модули для Time и Conc час и миллиграмм/литр, соответственно.

clear all
load('data15.mat')

plot(data.Time,data.Conc,'b+')
xlabel('Time (hour)');
ylabel('Drug Concentration (milligram/liter)');

Преобразуйте в groupedData Формат

Преобразуйте набор данных в groupedData объект, который является необходимым форматом данных для подходящего функционального sbiofit для дальнейшего использования. groupedData объект также позволяет вам установить независимую переменную и имена переменных группы (если они существуют). Установите модули Time и Conc переменные. Модули являются дополнительными и только необходимыми для UnitConversion покажите, который автоматически преобразует соответствие с физическими количествами в одну сопоставимую модульную систему.

gData = groupedData(data);
gData.Properties.VariableUnits = {'hour','milligram/liter'};
gData.Properties

ans = struct with fields:
                Description: ''
                   UserData: []
             DimensionNames: {'Row'  'Variables'}
              VariableNames: {'Time'  'Conc'}
       VariableDescriptions: {}
              VariableUnits: {'hour'  'milligram/liter'}
         VariableContinuity: []
                   RowNames: {}
           CustomProperties: [1x1 matlab.tabular.CustomProperties]
          GroupVariableName: ''
    IndependentVariableName: 'Time'

groupedData автоматически определите имя IndependentVariableName свойство к Time переменная данных.

Создайте модель с одним отсеком

Пользуйтесь встроенной библиотекой PK, чтобы создать модель с одним отсеком с болюсным введением и устранением первого порядка, где уровень устранения зависит от разрешения и объема центрального отсека. Используйте configset объект включить модульное преобразование.

pkmd                    = PKModelDesign;
pkc1                    = addCompartment(pkmd,'Central');
pkc1.DosingType         = 'Bolus';
pkc1.EliminationType    = 'linear-clearance';
pkc1.HasResponseVariable = true;
model                   = construct(pkmd);
configset               = getconfigset(model);
configset.CompileOptions.UnitConversion = true;

Для получения дополнительной информации при создании разделенных на отсеки моделей PK с помощью SimBiology® встроенная библиотека, смотрите, Создают Фармакокинетические Модели.

Задайте дозирование

Задайте одну дозу шарика 10 миллиграммов, данных во время = 0. Для получения дополнительной информации при подготовке различных расписаний дозирования, смотрите Дозы в Моделях SimBiology.

dose                = sbiodose('dose');
dose.TargetName     = 'Drug_Central';
dose.StartTime      = 0;
dose.Amount         = 10;
dose.AmountUnits    = 'milligram';
dose.TimeUnits      = 'hour';

Сопоставьте данные об ответе с соответствующим компонентом модели

Данные содержат данные о концентрации препарата, хранимые в Conc переменная. Эти данные соответствуют Drug_Central разновидности в модели. Поэтому сопоставьте данные с Drug_Central можно следующим образом.

responseMap = {'Drug_Central = Conc'};

Задайте параметры, чтобы оценить

Параметры, чтобы поместиться в эту модель являются объемом центрального (Центрального) отсека и уровень раскрываемости преступлений (Cl_Central). В этом случае задайте логарифмическое преобразование для этих биологических параметров, поскольку они ограничиваются быть положительными. estimatedInfo объект позволяет вам указать, что параметр преобразовывает, начальные значения и границы параметра в случае необходимости.

paramsToEstimate    = {'log(Central)','log(Cl_Central)'};
estimatedParams     = estimatedInfo(paramsToEstimate,'InitialValue',[1 1],'Bounds',[1 5;0.5 2]);

Оцените параметры

Теперь, когда вы задали модель с одним отсеком, данные, чтобы соответствовать, сопоставленные данные об ответе, параметры, чтобы оценить, и дозирование, используют sbiofit оценить параметры. Функция оценки по умолчанию, что sbiofit использование изменится, в зависимости от которого тулбоксы доступны. Чтобы видеть, какая функция использовалась во время подбора кривой, проверяйте EstimationFunction свойство соответствующего объекта результатов.

fitConst = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParams,dose);

Отобразите предполагаемые параметры и постройте результаты

Заметьте, что оценки параметра не были далеки от истинных значений (1.70 и 0.55), которые использовались, чтобы сгенерировать данные. Можно также попробовать различные ошибочные модели, чтобы видеть, могли ли они далее улучшить оценки параметра.

fitConst.ParameterEstimates

ans=2×4 table
         Name         Estimate    StandardError      Bounds  
    ______________    ________    _____________    __________

    {'Central'   }     1.6993       0.034821         1      5
    {'Cl_Central'}    0.53358        0.01968       0.5      2

s.Labels.XLabel     = 'Time (hour)';
s.Labels.YLabel     = 'Concentration (milligram/liter)';
plot(fitConst,'AxesStyle',s);

Используйте различные ошибочные модели

Попробуйте три других поддерживаемых ошибочных модели (пропорциональный, комбинация постоянных и пропорциональных ошибочных моделей и экспоненциал).

fitProp = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParams,dose,...
                      'ErrorModel','proportional');
fitExp  = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParams,dose,...
                      'ErrorModel','exponential');
fitComb = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParams,dose,...
                      'ErrorModel','combined');

Используйте веса вместо ошибочной модели

Можно задать веса как числовую матрицу, где количество столбцов соответствует количеству ответов. Установка всех весов к 1 эквивалентна постоянной ошибочной модели.

weightsNumeric = ones(size(gData.Conc));
fitWeightsNumeric = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParams,dose,'Weights',weightsNumeric);

В качестве альтернативы можно использовать указатель на функцию, который принимает вектор из предсказанных значений отклика и возвращает вектор из весов. В этом примере используйте указатель на функцию, который эквивалентен пропорциональной ошибочной модели.

weightsFunction = @(y) 1./y.^2;
fitWeightsFunction = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParams,dose,'Weights',weightsFunction);

Сравните информационные критерии выбора модели

Сравните логарифмическую правдоподобность, AIC и значения BIC каждой модели, чтобы видеть, какая ошибочная модель лучше всего подбирает данным. Большее значение вероятности указывает, что соответствующая модель подбирает модель лучше. Для AIC и BIC, меньшие значения лучше.

allResults = [fitConst,fitWeightsNumeric,fitWeightsFunction,fitProp,fitExp,fitComb];
errorModelNames = {'constant error model','equal weights','proportional weights', ...
                   'proportional error model','exponential error model',...
                   'combined error model'};
LogLikelihood = [allResults.LogLikelihood]';
AIC = [allResults.AIC]';
BIC = [allResults.BIC]';
t = table(LogLikelihood,AIC,BIC);
t.Properties.RowNames = errorModelNames;
t

t=6×3 table
                                LogLikelihood      AIC        BIC  
                                _____________    _______    _______

    constant error model            3.9866       -3.9732    -2.8433
    equal weights                   3.9866       -3.9732    -2.8433
    proportional weights           -3.8472        11.694     12.824
    proportional error model       -3.8257        11.651     12.781
    exponential error model         1.1984        1.6032     2.7331
    combined error model            3.9163       -3.8326    -2.7027

На основе информационных критериев постоянная ошибочная модель (или равные веса) соответствует данным лучше всего, поскольку это имеет самое большое значение логарифмической правдоподобности и самый маленький AIC и BIC.

Отобразите предполагаемые значения параметров

Покажите предполагаемые значения параметров каждой модели.

Estimated_Central       = zeros(6,1);
Estimated_Cl_Central    = zeros(6,1);
t2 = table(Estimated_Central,Estimated_Cl_Central);
t2.Properties.RowNames = errorModelNames;
for i = 1:height(t2)
    t2{i,1} = allResults(i).ParameterEstimates.Estimate(1);
    t2{i,2} = allResults(i).ParameterEstimates.Estimate(2);
end
t2

t2=6×2 table
                                Estimated_Central    Estimated_Cl_Central
                                _________________    ____________________

    constant error model             1.6993                0.53358       
    equal weights                    1.6993                0.53358       
    proportional weights             1.9045                0.51734       
    proportional error model         1.8777                0.51147       
    exponential error model          1.7872                0.51701       
    combined error model             1.7008                0.53271       

Заключение

Этот пример показал, как оценить параметры PK, а именно, объем центрального отсека и параметр разрешения индивидуума, путем подбора кривой данным о профиле PK к модели с одним отсеком. Вы сравнили информационные критерии каждой модели и оценили, что значения параметров различных ошибочных моделей видели, какая модель лучше всего объяснила данные. Финал соответствовал результатам, предложенным обоих, которых постоянные и объединенные ошибочные модели предоставили, самые близкие оценки к значениям параметров раньше генерировали данные. Однако постоянная ошибочная модель является лучшей моделью, как обозначено логарифмической правдоподобностью, AIC и критериями информации о BIC.

Фон

Предположим, что вы имеете данные о концентрации плазмы препарата от 30 индивидуумов и хотите оценить фармакокинетические параметры, а именно, объемы центрального и периферийного отсека, разрешения и межразделенного на отсеки разрешения. Примите, что концентрация препарата по сравнению с профилем времени следует за снижением biexponential $$C_t=A{e}^{-at}+B{e}^{-bt}$$, где $$C_t$$ концентрация препарата во время t, и $$a$$ и $$b$$ наклоны для соответствующих экспоненциальных снижений.

Загрузка данных

Эти синтетические данные содержат ход времени плазменных концентраций 30 индивидуумов после дозы шарика (100 мг), измеренных в разное время и для центральных и для периферийных отсеков. Это также содержит категориальные переменные, а именно, Sex и Age.

clear
load('sd5_302RAgeSex.mat')

Преобразуйте в groupedData Формат

Преобразуйте набор данных в groupedData объект, который является необходимым форматом данных для подходящего функционального sbiofit. groupedData объект также позволяет вам независимую переменную набора и имена переменных группы (если они существуют). Установите модули IDВремя, CentralConc, PeripheralConc, Age, и Sex переменные. Модули являются дополнительными и только необходимыми для UnitConversion покажите, который автоматически преобразует соответствие с физическими количествами в одну сопоставимую модульную систему.

gData = groupedData(data);
gData.Properties.VariableUnits = {'','hour','milligram/liter','milligram/liter','',''};
gData.Properties

ans = struct with fields:
                Description: ''
                   UserData: []
             DimensionNames: {'Row'  'Variables'}
              VariableNames: {1x6 cell}
       VariableDescriptions: {}
              VariableUnits: {1x6 cell}
         VariableContinuity: []
                   RowNames: {}
           CustomProperties: [1x1 matlab.tabular.CustomProperties]
          GroupVariableName: 'ID'
    IndependentVariableName: 'Time'

IndependentVariableName и GroupVariableName свойства были автоматически установлены в Time и ID переменные данных.

Визуализируйте данные

Отобразите данные об ответе для каждого индивидуума.

t = sbiotrellis(gData,'ID','Time',{'CentralConc','PeripheralConc'},...
                'Marker','+','LineStyle','none');
% Resize the figure.
t.hFig.Position(:) = [100 100 1280 800];

Настройте модель 2D отсека

Пользуйтесь встроенной библиотекой PK, чтобы создать модель 2D отсека с дозированием вливания и устранением первого порядка, где уровень устранения зависит от разрешения и объема центрального отсека. Используйте configset объект включить модульное преобразование.

pkmd                                    = PKModelDesign;
pkc1                                    = addCompartment(pkmd,'Central');
pkc1.DosingType                         = 'Bolus';
pkc1.EliminationType                    = 'linear-clearance';
pkc1.HasResponseVariable                = true;
pkc2                                    = addCompartment(pkmd,'Peripheral');
model                                   = construct(pkmd);
configset                               = getconfigset(model);
configset.CompileOptions.UnitConversion = true;

Для получения дополнительной информации при создании разделенных на отсеки моделей PK с помощью SimBiology® встроенная библиотека, смотрите, Создают Фармакокинетические Модели.

Задайте дозирование

Примите, что каждый индивидуум получает дозу шарика 100 мг во время = 0. Для получения дополнительной информации при подготовке различных стратегий дозирования, смотрите Дозы в Моделях SimBiology.

dose             = sbiodose('dose','TargetName','Drug_Central');
dose.StartTime   = 0;
dose.Amount      = 100;
dose.AmountUnits = 'milligram';
dose.TimeUnits   = 'hour';

Сопоставьте данные об ответе с соответствующими компонентами модели

Данные содержат измеренную плазменную концентрацию в центральных и периферийных отсеках. Сопоставьте эти переменные с соответствующими компонентами модели, которые являются Drug_Central и Drug_Peripheral.

responseMap = {'Drug_Central = CentralConc','Drug_Peripheral = PeripheralConc'};

Задайте параметры, чтобы оценить

Задайте объемы центральных и периферийных отсеков Central и Peripheral, межразделенное на отсеки разрешение Q12, и разрешение Cl_Central как параметры, чтобы оценить. estimatedInfo объект позволяет вам опционально указать, что параметр преобразовывает, начальные значения и границы параметра. Начиная с обоих Central и Peripheral ограничиваются быть положительным, задать логарифмическое преобразование для каждого параметра.

paramsToEstimate    = {'log(Central)', 'log(Peripheral)', 'Q12', 'Cl_Central'};
estimatedParam      = estimatedInfo(paramsToEstimate,'InitialValue',[1 1 1 1]);

Оцените отдельно-специфичные параметры

Оцените один набор параметров для каждого индивидуума путем установки 'Pooled' аргумент пары "имя-значение" false.

unpooledFit =  sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParam,dose,'Pooled',false);

Отображение результатов

Постройте подходящие результаты по сравнению с исходными данными для каждого индивидуума (группа).

plot(unpooledFit);

Для необъединенной подгонки, sbiofit всегда возвращается, каждый заканчивается объект для каждого индивидуума.

Исследуйте оценки параметра на зависимости от категории

Исследуйте необъединенные оценки, чтобы видеть, существуют ли какие-либо специфичные для категории параметры, то есть, если некоторые параметры связаны с одной или несколькими категориями. Если существуют какие-либо зависимости от категории, может быть возможно уменьшать количество степеней свободы путем оценки только специфичных для категории значений для тех параметров.

Сначала извлеките ID и значения категории для каждого ID

catParamValues = unique(gData(:,{'ID','Sex','Age'}));

Добавьте переменные в таблицу, содержащую оценку каждого параметра.

allParamValues            = vertcat(unpooledFit.ParameterEstimates);
catParamValues.Central    = allParamValues.Estimate(strcmp(allParamValues.Name, 'Central'));
catParamValues.Peripheral = allParamValues.Estimate(strcmp(allParamValues.Name, 'Peripheral'));
catParamValues.Q12        = allParamValues.Estimate(strcmp(allParamValues.Name, 'Q12'));
catParamValues.Cl_Central = allParamValues.Estimate(strcmp(allParamValues.Name, 'Cl_Central'));

Постройте оценки каждого параметра для каждой категории. gscatter требует Statistics and Machine Learning Toolbox™. Если у вас нет его, используйте другие альтернативные функции построения графика, такие как plot.

h           = figure;
ylabels     = {'Central','Peripheral','Cl\_Central','Q12'};
plotNumber  = 1;
for i = 1:4
    thisParam = estimatedParam(i).Name;
    
    % Plot for Sex category
    subplot(4,2,plotNumber);
    plotNumber  = plotNumber + 1;
    gscatter(double(catParamValues.Sex), catParamValues.(thisParam), catParamValues.Sex);
    ax          = gca;
    ax.XTick    = [];
    ylabel(ylabels(i));
    legend('Location','bestoutside')
    % Plot for Age category
    subplot(4,2,plotNumber);
    plotNumber  = plotNumber + 1;
    gscatter(double(catParamValues.Age), catParamValues.(thisParam), catParamValues.Age);
    ax          = gca;
    ax.XTick    = [];
    ylabel(ylabels(i));
    legend('Location','bestoutside')
end
% Resize the figure.
h.Position(:) = [100 100 1280 800];

На основе графика кажется, что молодые индивидуумы склонны иметь более высокие объемы центральных и периферийных отсеков (Central, Peripheral) чем старые индивидуумы (то есть, объемы, кажется, являются возрастными). Кроме того, штекеры имеют тенденцию иметь более высокий уровень раскрываемости преступлений (Cl_Central) чем розетки, но противоположное для параметра Q12 (то есть, разрешение и Q12, кажется, сексуально-специфичны).

Оцените специфичные для категории параметры

Используйте 'CategoryVariableName' свойство estimatedInfo объект задать, который категория использовать во время подбора кривой. Используйте 'Sex' как группа к пригодному для разрешения Cl_Central и Q12 параметры. Используйте 'Age' как группа к пригодному для Central и Peripheral параметры.

estimatedParam(1).CategoryVariableName = 'Age';
estimatedParam(2).CategoryVariableName = 'Age';
estimatedParam(3).CategoryVariableName = 'Sex';
estimatedParam(4).CategoryVariableName = 'Sex';
categoryFit = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParam,dose)

categoryFit = 
  OptimResults with properties:

                   ExitFlag: 3
                     Output: [1x1 struct]
                  GroupName: []
                       Beta: [8x5 table]
         ParameterEstimates: [120x6 table]
                          J: [240x8x2 double]
                       COVB: [8x8 double]
           CovarianceMatrix: [8x8 double]
                          R: [240x2 double]
                        MSE: 0.4362
                        SSE: 205.8690
                    Weights: []
              LogLikelihood: -477.9195
                        AIC: 971.8390
                        BIC: 1.0052e+03
                        DFE: 472
             DependentFiles: {1x3 cell}
    EstimatedParameterNames: {'Central'  'Peripheral'  'Q12'  'Cl_Central'}
             ErrorModelInfo: [1x3 table]
         EstimationFunction: 'lsqnonlin'

При подборе кривой по категориям (или группа), sbiofit всегда возвращается, каждый заканчивается объект, не один для каждого уровня категории. Это вызвано тем, что и штекерные и розеточные индивидуумы считаются частью той же оптимизации с помощью тех же ошибочных параметров модели и параметров ошибок, так же для молодых и старых индивидуумов.

Постройте результаты

Постройте специфичные для категории предполагаемые результаты.

plot(categoryFit);

Для Cl_Central и Q12 параметры, все штекеры имели те же оценки, и так же для розеток. Для Central и Peripheral параметры, у всех молодых индивидуумов были те же оценки, и так же для старых индивидуумов.

Оцените параметры всего населения

Чтобы лучше сравнить результаты, подбирайте модель ко всем данным, объединенным вместе, то есть, оцените один набор параметров для всех индивидуумов путем установки 'Pooled' аргумент пары "имя-значение" true. Предупреждающее сообщение говорит вам, что эта опция проигнорирует любую специфичную для категории информацию (если они будут существовать).

pooledFit = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParam,dose,'Pooled',true);

Warning: CategoryVariableName property of the estimatedInfo object is ignored when using the 'Pooled' option.

Постройте результаты

Постройте подходящие результаты по сравнению с исходными данными. Несмотря на то, что отдельный график был сгенерирован для каждого индивидуума, данные были адаптированы с помощью того же набора параметров (то есть, у всех индивидуумов была та же подходящая линия).

plot(pooledFit);

Сравните остаточные значения

Сравните остаточные значения CentralConc и PeripheralConc ответы для каждой подгонки.

t = gData.Time;
allResid(:,:,1) = pooledFit.R;
allResid(:,:,2) = categoryFit.R;
allResid(:,:,3) = vertcat(unpooledFit.R);

h = figure;
responseList = {'CentralConc', 'PeripheralConc'};
for i = 1:2
    subplot(2,1,i);
    oneResid = squeeze(allResid(:,i,:));
    plot(t,oneResid,'o');
    refline(0,0); % A reference line representing a zero residual
    title(sprintf('Residuals (%s)', responseList{i}));
    xlabel('Time');
    ylabel('Residuals');
    legend({'Pooled','Category-Specific','Unpooled'});
end
% Resize the figure.
h.Position(:) = [100 100 1280 800];

Как показано в графике, необъединенная подгонка произвела лучшую подгонку к данным, когда это соответствует данным к каждому индивидууму. Это ожидалось, поскольку это использовало большую часть количества степеней свободы. Подгонка категории уменьшала количество степеней свободы подгонкой данных к двум категориям (пол и возраст). В результате остаточные значения были больше, чем необъединенная подгонка, но еще меньшими, чем подгонка населения, которая оценила всего один набор параметров для всех индивидуумов. Подходящая категорией сила быть хорошим компромиссом между необъединенным и объединенным подбором кривой при условии, что любая иерархическая модель существует в ваших данных.