Фон

Большинство наркотиков должно быть поглощено в кровоток для того, чтобы стать активным. Внутривенным (IV) администрирование препарата является один способ достигнуть этого. Однако это непрактично или невозможно во многих случаях.

Когда препарат не дан IV, он следует за некоторым другим маршрутом в кровоток, такой как поглощение через слизистые оболочки трактата GI или рот. Лекарства, примененные через маршрут кроме администрирования IV, обычно не полностью поглощаются. Некоторый фрагмент препарата непосредственно устраняется и никогда не достигает кровотока.

Процент поглощенного препарата является бионакоплением препарата. Бионакопление является одним из самых важных фармакокинетических свойств препарата. Это полезно при вычислении безопасных доз для путей введения неIV. Бионакопление вычисляется относительно администрирования IV. Когда администрируемый внутривенно, препарат имеет 100%-е бионакопление. Другие пути введения имеют тенденцию уменьшать количество препарата, который достигает кровотока.

Моделирование биодоступности

Бионакопление может быть смоделировано с помощью одного из нескольких подходов. В этом примере вы используете модель с отсеком GI и отсеком плазмы крови. Пероральный прием моделируется событием дозы в отсеке GI. Администрирование IV моделируется событием дозы в отсеке плазмы крови.

Пример демонстрирует препарат, покидая отсек GI двумя способами. Доступная часть препарата поглощена в кровоток. Остаток непосредственно устраняется. Общий уровень устранения, ka, разделен на поглощение, ka_Central, и прямое устранение, Cl_Oral. Бионакопление, F, общее устранение подключений с ka_Central и Cl_Oral через два первоначальных правила присвоения.

ka_Central = F*ka
Cl_Oral = (1-F)*ka

Препарат устраняется из Blood_Plasma отсек через кинетику первого порядка, на уровне, определенном параметром Cl_Central.

Загрузите проект, который содержит модель m1.

sbioloadproject('Bioavailability.sbproj','m1');

Формат данных для оценки бионакопления

Можно оценить бионакопление путем сравнения внутритерпеливых измерений концентрации препарата при различных условиях дозирования. Например, пациент получает дозу IV в день 1, затем получает дозу в день 2. В оба дня мы можем измерить концентрацию плазмы крови препарата за некоторый промежуток времени.

Такие данные позволяют нам оценивать бионакопление, а также другие параметры модели. Внутритерпеливые курсы времени были сгенерированы для препарата ondansetron, сообщили в [2] и воспроизвели в [1].

Загрузите данные, которые являются таблицей.

load('ondansetron_data.mat');

Преобразуйте данные в groupedData возразите потому что подходящий функциональный sbiofit требует, чтобы он был groupedData объект.

gd = groupedData(ondansetron_data);

Отобразите данные.

gd

gd =

  33x5 groupedData

      Time       Drug      Group    IV     Oral
    ________    _______    _____    ___    ____

           0        NaN      1        8    NaN 
    0.024358     69.636      1      NaN    NaN 
    0.087639     58.744      1      NaN    NaN 
     0.15834     49.824      1      NaN    NaN 
     0.38895     44.409      1      NaN    NaN 
     0.78392     40.022      1      NaN    NaN 
      1.3182     34.522      1      NaN    NaN 
      1.8518     28.972      1      NaN    NaN 
      2.4335      25.97      1      NaN    NaN 
      2.9215     22.898      1      NaN    NaN 
        3.41      20.75      1      NaN    NaN 
      3.8744     18.095      1      NaN    NaN 
      4.9668     13.839      1      NaN    NaN 
      5.8962     10.876      1      NaN    NaN 
      7.8717     6.6821      1      NaN    NaN 
       10.01     4.0166      1      NaN    NaN 
       12.08     2.5226      1      NaN    NaN 
      15.284    0.97816      1      NaN    NaN 
           0        NaN      2      NaN      8 
     0.54951     5.3091      2      NaN    NaN 
     0.82649     14.262      2      NaN    NaN 
      1.0433      19.72      2      NaN    NaN 
      1.4423     21.654      2      NaN    NaN 
      2.0267     22.144      2      NaN    NaN 
      2.5148     19.739      2      NaN    NaN 
      2.9326     17.308      2      NaN    NaN 
      3.3743     15.599      2      NaN    NaN 
      3.9559     13.906      2      NaN    NaN 
      4.9309     10.346      2      NaN    NaN 
      6.1155     7.4489      2      NaN    NaN 
      8.0002     5.1919      2      NaN    NaN 
      10.091     2.9058      2      NaN    NaN 
      12.228     1.6808      2      NaN    NaN 

Данные имеют переменные в течение времени, концентрации препарата, группируя информацию, IV и суммы дозы. Группа 1 содержит данные для курса времени IV. Группа 2 содержит данные для устного курса времени. NaN в Препарате столбец означает, что никакое измерение не было сделано в то время. NaN в одном из средних значений столбцов дозирования никакая доза не была дана через тот маршрут в то время.

Постройте фармакокинетические профили администрирования IV и дозы.

plot(gd.Time(gd.Group==1),gd.Drug(gd.Group==1),'Marker','+')
hold on
plot(gd.Time(gd.Group==2),gd.Drug(gd.Group==2),'Marker','x')
legend({'8 mg IV','8 mg Oral'})
xlabel('Time (hour)')
ylabel('Concentration (milligram/liter)')

Уведомление там является фазой задержки в дозе приблизительно часа, в то время как препарат поглощен из трактата GI в кровоток.

Подбор кривой данным

Оцените следующие четыре параметра модели:

Установите начальные значения этих параметров и укажите, что журнал преобразовывает для всех параметров с помощью estimatedInfo объект.

init = [1 1 2 .8];
estimated_parameters = estimatedInfo({'log(ka)','log(clearance)',...
                      'log(Blood_Plasma)','logit(F)'},'InitialValue',init);

Поскольку ka, clearance, и Blood_Plasma положительные физические количества, логарифмическое преобразование отражает базовое физическое ограничение и обычно улучшает подбор кривой. Это использование в качестве примера логит преобразовывает на F потому что это - количество, ограниченное между 0 и 1. Логит преобразовывает, берет интервал от 0 до 1 и преобразовывает его путем взятия логарифмических разногласий F (обработка F как вероятность). Для нескольких наркотиков, как теофиллин, ограничивая F между 0 и 1 является несоответствующим, потому что устное бионакопление может быть больше 1 для наркотиков с необычным поглощением или механизмами метаболизма.

Затем сопоставьте данные об ответе с соответствующим компонентом модели. В модели плазменная концентрация препарата представлена Blood_Plasma.Drug_Central. Соответствующими данными о концентрации является Drug переменная groupedData объекта gd.

responseMap = {'Blood_Plasma.Drug_Central = Drug'};

Создайте объекты дозы, требуемые sbiofit обрабатывать информацию о дозах. Во-первых, создайте дозу IV, предназначающуюся для Drug_Central и доза, предназначающаяся для Dose_Central.

iv_dose   = sbiodose('IV','TargetName','Drug_Central');
oral_dose = sbiodose('Oral','TargetName','Drug_Oral');

Используйте эти объекты дозы в качестве доз шаблона, чтобы сгенерировать массив объектов дозы от переменных данных IV дозирования и Oral.

doses_for_fit = createDoses(gd,{'IV','Oral'},'',[iv_dose, oral_dose]);

Оцените параметры с помощью sbiofit.

opts = optimoptions('lsqnonlin','Display','final');
results = sbiofit(m1, gd,responseMap,estimated_parameters,doses_for_fit,...
                  'lsqnonlin',opts,[],'pooled',true);

Local minimum possible.

lsqnonlin stopped because the final change in the sum of squares relative to 
its initial value is less than the value of the function tolerance.

Интерпретация результатов

Во-первых, проверяйте, успешна ли подгонка.

plot(results)

В целом, результаты, кажется, подходящий вариант. Однако они не получают фазу распределения за первый час. Может быть возможно улучшить подгонку путем добавления другого отсека, но больше данных потребовалось бы, чтобы выравнивать по ширине такое увеличение сложности модели.

Когда удовлетворенный подгонкой модели, можно сделать выводы о предполагаемых параметрах. Отобразите параметры, сохраненные в объекте результатов.

results.ParameterEstimates

ans=4×3 table
          Name          Estimate    StandardError
    ________________    ________    _____________

    {'ka'          }    0.77947         0.1786   
    {'clearance'   }      45.19         2.8674   
    {'Blood_Plasma'}     138.73         4.5249   
    {'F'           }    0.64455       0.066013   

Параметр F бионакопление. Результат показывает, что ondansetron имеет приблизительно 64%-е бионакопление. Эта оценка в соответствии с литературой сообщает, что пероральный прием ondansetron в 2-24-миллиграммовой области значений имеет 60%-е бионакопление [1,2].

Blood_Plasma объем распределения. Этот результат обоснованно близко к 160-литровому Vd, сообщил для ondansetron [1]. Предполагаемое разрешение является 45.4 L/hr.

ka не сопоставляет непосредственно на фармакокинетический параметр, о котором широко сообщают. Рассмотрите его с двух точек зрения. Мы можем сказать, что 64% препарата доступны, и что доступный препарат имеет параметр поглощения 0.4905/час. Или, мы можем сказать, что разрешение препарата из отсека GI 0.7402/час, и 64% препарата, очищенного от трактата GI, поглощены в кровоток.

Обобщение этого подхода

lsqnonlin, а также несколько других алгоритмов оптимизации поддержаны sbiofit, локальные алгоритмы. Локальные алгоритмы подвергаются возможности нахождения результата, который не является лучшим результатом по всему возможному выбору параметра. Поскольку локальные алгоритмы не гарантируют сходимости глобально лучшей подгонке, когда подбирать модели PK, перезапуск подгонки с различными начальными условиями многократно будут хорошей практикой. В качестве альтернативы sbiofit поддержки несколько глобальных методов, таких как рой частицы или оптимизация генетического алгоритма. Проверка, что подгонка имеет достаточное качество, является важным шагом прежде, чем чертить выводы из значений параметров.

Этот пример использует данные, которые были средним курсом времени нескольких пациентов. При подбирании модели с данными от большего количества пациентов некоторые параметры могут быть тем же самым между пациентами, некоторые нет. Такие требования вводят потребность в иерархическом моделировании. Можно выполнить иерархическое моделирование, может путем конфигурирования CategoryVariableName флаг EstimatedInfo объект.

Ссылки