Подбирайте модель 2D отсека к профилям PK нескольких индивидуумов

В этом примере показано, как оценить фармакокинетические параметры нескольких индивидуумов, использующих модель 2D отсека.

Предположим, что у вас есть данные о концентрации плазмы препарата от трех индивидуумов, которых вы хотите использовать, чтобы оценить соответствующие фармакокинетические параметры, а именно, объем центрального и периферийного отсека (Central, Peripheral), уровень раскрываемости преступлений (Cl_Central), и межразделенное на отсеки разрешение (Q12). Примите, что концентрация препарата по сравнению с профилем времени следует за снижением biexponential Ct=Aeat+Bebt, где Ct является концентрацией препарата во время t, и a и b являются наклонами для соответствующих экспоненциальных снижений.

Синтетический набор данных содержит данные о концентрации плазмы препарата, измеренные и в центральных и в периферийных отсеках. Данные были сгенерированы с помощью модели 2D отсека с капельным внутривенным введением и устранением первого порядка. Эти параметры использовались для каждого индивидуума.

 CentralPeripheralQ12Cl_Central
Индивидуум 11.900.680.240.57
Индивидуум 22.106.050.360.95
Индивидуум 31.704.210.460.95

Данные хранятся как таблица с переменными IDВремя, CentralConc, и PeripheralConc. Это представляет ход времени плазменных концентраций, измеренных в восьми различных моментах времени и для центральных и для периферийных отсеков после капельного внутривенного введения.

load('data10_32R.mat')

Преобразуйте набор данных в groupedData объект, который является необходимым форматом данных для подходящей функции sbiofit для дальнейшего использования. groupedData объект также позволяет вам установить независимую переменную и имена переменных группы (если они существуют). Установите модули IDВремя, CentralConc, и PeripheralConc переменные. Модули являются дополнительными и только необходимыми для UnitConversion покажите, который автоматически преобразует соответствие с физическими количествами в одну сопоставимую модульную систему.

gData = groupedData(data);
gData.Properties.VariableUnits = {'','hour','milligram/liter','milligram/liter'};
gData.Properties
ans = 

  struct with fields:

                Description: ''
                   UserData: []
             DimensionNames: {'Row'  'Variables'}
              VariableNames: {'ID'  'Time'  'CentralConc'  'PeripheralConc'}
       VariableDescriptions: {}
              VariableUnits: {1x4 cell}
         VariableContinuity: []
                   RowNames: {}
           CustomProperties: [1x1 matlab.tabular.CustomProperties]
          GroupVariableName: 'ID'
    IndependentVariableName: 'Time'

Создайте график решетки, который показывает профили PK трех индивидуумов.

sbiotrellis(gData,'ID','Time',{'CentralConc','PeripheralConc'},...
            'Marker','+','LineStyle','none');

Пользуйтесь встроенной библиотекой PK, чтобы создать модель 2D отсека с дозированием вливания и устранением первого порядка, где уровень устранения зависит от разрешения и объема центрального отсека. Используйте объект configset включить модульное преобразование.

pkmd                 = PKModelDesign;
pkc1                 = addCompartment(pkmd,'Central');
pkc1.DosingType      = 'Infusion';
pkc1.EliminationType = 'linear-clearance';
pkc1.HasResponseVariable = true;
pkc2                 = addCompartment(pkmd,'Peripheral');
model                = construct(pkmd);
configset            = getconfigset(model);
configset.CompileOptions.UnitConversion = true;

Примите, что каждый индивидуум получает капельное внутривенное введение во время = 0 с общим объемом вливания 100 мг на уровне 50 мг/час. Для получения дополнительной информации при подготовке различных стратегий дозирования, смотрите Дозы в Моделях SimBiology.

dose             = sbiodose('dose','TargetName','Drug_Central');
dose.StartTime   = 0;
dose.Amount      = 100;
dose.Rate        = 50;
dose.AmountUnits = 'milligram';
dose.TimeUnits   = 'hour';
dose.RateUnits   = 'milligram/hour';

Данные содержат измеренные плазменные концентрации в центральных и периферийных отсеках. Сопоставьте эти переменные с соответствующими разновидностями модели, которые являются Drug_Central и Drug_Peripheral.

responseMap = {'Drug_Central = CentralConc','Drug_Peripheral = PeripheralConc'};

Параметры, чтобы оценить в этой модели являются объемами центральных и периферийных отсеков (Central и Peripheral), межразделенное на отсеки разрешение Q12, и уровень раскрываемости преступлений Cl_Central. В этом случае задайте логарифмическое преобразование для Central и Peripheral поскольку они ограничиваются быть положительными. estimatedInfo объект позволяет вам указать, что параметр преобразовывает, начальные значения и (дополнительные) границы параметра.

paramsToEstimate   = {'log(Central)','log(Peripheral)','Q12','Cl_Central'};
estimatedParam     = estimatedInfo(paramsToEstimate,'InitialValue',[1 1 1 1]);

Подбирайте модель ко всем данным, объединенным вместе, то есть, оцените один набор параметров для всех индивидуумов. Метод оценки по умолчанию это sbiofit использование изменится, в зависимости от которого тулбоксы доступны. Видеть который функция оценки sbiofit используемый для подбора кривой, проверяйте EstimationFunction свойство соответствующего объекта результатов.

pooledFit = sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParam,dose,'Pooled',true)
pooledFit = 

  OptimResults with properties:

                   ExitFlag: 3
                     Output: [1x1 struct]
                  GroupName: []
                       Beta: [4x3 table]
         ParameterEstimates: [4x3 table]
                          J: [24x4x2 double]
                       COVB: [4x4 double]
           CovarianceMatrix: [4x4 double]
                          R: [24x2 double]
                        MSE: 6.6220
                        SSE: 291.3688
                    Weights: []
              LogLikelihood: -111.3904
                        AIC: 230.7808
                        BIC: 238.2656
                        DFE: 44
             DependentFiles: {1x3 cell}
    EstimatedParameterNames: {'Central'  'Peripheral'  'Q12'  'Cl_Central'}
             ErrorModelInfo: [1x3 table]
         EstimationFunction: 'lsqnonlin'

Постройте подходящие результаты по сравнению с исходными данными. Несмотря на то, что три отдельных графика были сгенерированы, данные были адаптированы с помощью того же набора параметров (то есть, у всех трех индивидуумов была та же подходящая линия).

plot(pooledFit);

Оцените один набор параметров для каждого индивидуума и смотрите, существует ли какое-либо улучшение оценок параметра. В этом примере с тех пор существует три индивидуума, три набора параметров оцениваются.

unpooledFit =  sbiofit(model,gData,responseMap,estimatedParam,dose,'Pooled',false);

Постройте подходящие результаты по сравнению с исходными данными. Каждый индивидуум был адаптирован по-другому (то есть, каждая подходящая линия уникальна для каждого индивидуума), и каждая линия, казалось, соответствовала хорошо к отдельным данным.

plot(unpooledFit);

Отобразите подходящие результаты первого индивидуума. MSE был ниже, чем та из объединенной подгонки. Это также верно для других двух индивидуумов.

unpooledFit(1)
ans = 

  OptimResults with properties:

                   ExitFlag: 3
                     Output: [1x1 struct]
                  GroupName: 1
                       Beta: [4x3 table]
         ParameterEstimates: [4x3 table]
                          J: [8x4x2 double]
                       COVB: [4x4 double]
           CovarianceMatrix: [4x4 double]
                          R: [8x2 double]
                        MSE: 2.1380
                        SSE: 25.6559
                    Weights: []
              LogLikelihood: -26.4805
                        AIC: 60.9610
                        BIC: 64.0514
                        DFE: 12
             DependentFiles: {1x3 cell}
    EstimatedParameterNames: {'Central'  'Peripheral'  'Q12'  'Cl_Central'}
             ErrorModelInfo: [1x3 table]
         EstimationFunction: 'lsqnonlin'

Сгенерируйте график остаточных значений в зависимости от времени, чтобы сравнить объединенные и необъединенные результаты подгонки. Фигура указывает, что необъединенные подходящие остаточные значения меньше, чем те из объединенной подгонки как ожидалось. В дополнение к сравнению остаточных значений другие строгие критерии могут использоваться, чтобы сравнить подходящие результаты.

t = [gData.Time;gData.Time];
res_pooled = vertcat(pooledFit.R);
res_pooled = res_pooled(:);
res_unpooled = vertcat(unpooledFit.R);
res_unpooled = res_unpooled(:);
plot(t,res_pooled,'o','MarkerFaceColor','w','markerEdgeColor','b')
hold on
plot(t,res_unpooled,'o','MarkerFaceColor','b','markerEdgeColor','b')
refl = refline(0,0); % A reference line representing a zero residual
title('Residuals versus Time');
xlabel('Time');
ylabel('Residuals');
legend({'Pooled','Unpooled'});

Этот пример показал, как выполнить объединенное и необъединенное использование оценок sbiofit. Как проиллюстрировано, необъединенная подгонка составляет изменения из-за определенных предметов в исследовании, и, в этом случае, модель соответствует лучше к данным. Однако объединенная подгонка возвращает параметры всего населения. Если вы хотите оценить параметры всего населения при рассмотрении отдельных изменений использовать sbiofitmixed.

Смотрите также

Похожие темы

Для просмотра документации необходимо авторизоваться на сайте