Нелинейное моделирование смешанных эффектов

Что такое нелинейная модель смешанных эффектов?

Модель смешанных эффектов является статистической моделью, которая включает как фиксированные эффекты, так и случайные эффекты. Фиксированные эффекты являются параметрами населения, принятыми одинаковыми каждый раз, когда данные собираются, и случайные эффекты являются случайными переменными, сопоставленными с каждой выборкой (индивидуумом) из населения. Модели со смешанными эффектами работают с небольшими размерами выборки и разреженными наборами данных и часто используются, чтобы сделать выводы по функциям, лежащим в основе профилей повторных измерений от группы индивидуумов из представляющей интерес населения.

Как и во всех регрессионных моделях, их цель состоит в том, чтобы описать переменную отклика как функцию от переменных предиктора (независимых). Модели со смешанными эффектами, однако, распознают корреляции в подгруппах выборки, обеспечивая разумный компромисс между игнорированием групп данных полностью, тем самым теряя ценную информацию и подгоняя каждую группу отдельно, что требует значительно большего количества точек данных.

Для образца рассмотрим фармакокинетические данные населения которые включают введение лекарственного средства в несколько индивидуумов и последующее наблюдение концентрации лекарственного средства для каждого индивидуума, и цель состоит в том, чтобы сделать более широкий вывод по параметрам всей популяции при рассмотрении отдельных изменений. Нелинейная функция, часто используемая для таких данных, является экспоненциальной функцией, поскольку многие лекарства, когда-то распределенные у пациента, удаляются экспоненциально. Таким образом, измеренная концентрация лекарственного средства индивидуума может быть описана как:

$y_{i j} = \frac{D_{i}}{V_{}} e^{- k_{i} t_{i j}} + a ε_{i j}$ ,

где _yij - j-й ответ i-го индивидуума, Di - доза, введенная i-му индивидууму, V - средний совокупный объем распределения, a является параметром ошибки, и $ε_{i j} \sim N (0, 1)$ , представляющий некоторую ошибку измерения. Параметр скорости устранения (k i) зависит от зазора и объема центрального отсека $k_{i} = \frac{C l_{i}}{V_{}}$ . И _ki, и _Cli предназначены для i-го пациента, что означает, что они являются специфическими для пациента параметрами.

Для учета изменений между индивидуумами предположим, что клиренс является случайной переменной в зависимости от индивидуумов, варьирующейся вокруг среднего населения. Для i-го индивидуума , $C l_{i} = θ_{1} + η_{i}$ , где _θ1 - фиксированный эффект (население для клиренса) и _ηi - случайный эффект, то есть отклонение i-й индивидуумы от среднего клиренса населения $η_{i} \sim Ν (0, σ_{η}^{2})$ .

Если у вас есть какие-либо специфические ковариаты, такие как w веса, которые линейно связаны с клиренсом, можно попробовать объяснить некоторые различия между отдельными лицами. Например, если _wi является весом i-го индивидуума, то модель становится $C l_{i} = θ_{1} + θ_{2} * w_{i} + η_{i}$ , где _θ2 - закрепленный эффект веса на разрешении.

Общая нелинейная модель смешанных эффектов (NLME) с постоянным отклонением выглядит следующим образом:

$\begin{array}{l} y_{i j} = f (x_{i j}, p_{i}) + ε_{i j} \\ p_{i} = A_{i} θ + B_{i} η_{i} \\ ε_{i j} \sim N (0, σ^{2}) \\ η_{i} \sim N (0, Ψ) \end{array}$

<reservedrangesplaceholder1> <reservedrangesplaceholder0>	Вектор данных индивидуально-специфических значений отклика
f	Общая, реальная функция p i и _x ij
<reservedrangesplaceholder1> <reservedrangesplaceholder0>	Матрица данных индивидуально-специфических значений предиктора
<reservedrangesplaceholder1> <reservedrangesplaceholder0>	Вектор индивидуально-специфических параметров модели
θ	Вектор фиксированных эффектов, моделирование параметров населения
<reservedrangesplaceholder1> <reservedrangesplaceholder0>	Вектор многомерных обычно распределенных индивидуально-специфических случайных эффектов
<reservedrangesplaceholder1> <reservedrangesplaceholder0>	Индивидуальная матрица проекта для объединения фиксированных эффектов
<reservedrangesplaceholder1> <reservedrangesplaceholder0>	Индивидуальная матрица проекта для объединения случайных эффектов
<reservedrangesplaceholder1> <reservedrangesplaceholder0>	Вектор специфических для группы ошибок, принятый независимым, идентичным, обычно распределенным и независимым от η i
Ψ	Ковариационная матрица для случайных эффектов
σ²	Отклонение ошибок, принятая постоянной между наблюдениями

В дополнение к модели постоянной ошибки существуют другие модели ошибок, такие как пропорциональные, экспоненциальные и комбинированные модели ошибок. Для получения дополнительной информации см. «Модели ошибок».

Рабочий процесс моделирования нелинейных смешанных эффектов

SimBiology позволяет вам оценить фиксированные эффекты θ s и случайные эффекты η s, а также ковариационную матрицу случайных эффектов Однако вы не можете изменить A и B матрицы проекта, поскольку они автоматически определяются из заданной ковариационной модели. Используйте sbiofitmixed функция для оценки нелинейных параметров смешанных эффектов. Эти шаги показывают один из рабочих процессов, которые можно использовать в командной строке.

Импорт данных.
Преобразуйте данные в groupedData формат.
Определите данные дозирования. Для получения дополнительной информации смотрите Дозы в Модели.
Создайте структурную модель (одно-, двух- или многокомпартентная модель). Для получения дополнительной информации смотрите Создание Фармакокинетических моделей.
Создайте ковариатную модель, чтобы задать параметрически-ковариатные отношения, если таковые имеются. Для получения дополнительной информации смотрите Задать ковариатную модель.
Сопоставьте переменную отклика от данных с компонентом модели. Например, если у вас есть данные о измеренной концентрации препарата для центрального отделения, то сопоставьте его с видами препарата в центральном отделении (обычно это Drug_Central вид).
Укажите параметры для оценки с помощью EstimatedInfo object. Это позволяет вам опционально задать преобразования параметров, начальные значения и ограничения параметров. Поддерживаемые преобразования log, probit, logit, и none (без преобразования).
(Необязательно) Можно также задать модель ошибки. Модель по умолчанию является моделью постоянной ошибки. Например, можно изменить его на пропорциональную модель ошибки, если предположить, что ошибка измерения пропорциональна данным отклика. См. «Задание модели ошибки».
Оцените параметры используя sbiofitmixed, который выполняет оценку максимального правдоподобия.
(Необязательно) Если у вас есть большая, сложная модель, оценка может занять больше времени. SimBiology позволяет вам проверять состояние подбора кривой по мере ее прогрессирования. См. Раздел «Получение статуса модели»

Для полного примера рабочего процесса см. Моделирование фармакокинетики населения фенобарбитала у новорожденных.

Задайте ковариатную модель

При определении нелинейной модели смешанных эффектов вы задаете параметро-ковариатную зависимость с помощью ковариатной модели (CovariateModel object). Например, предположим, что у вас есть данные профиля PK для нескольких индивидуумов и вы оцениваете три параметра (Cl зазора, V объема отсека и k скорости устранения), которые имеют как фиксированные, так и случайные эффекты. Предположим, что Cl клиренса имеет корреляцию с ковариатным переменным весом (w) каждого индивидуума. Каждый параметр может быть описан как линейная комбинация фиксированных и случайных эффектов.

$C l_{i} = θ_{1} + θ_{2} * w_{i} + η_{1 i}$ ,

$V_{i} = θ_{3} + η_{2 i}$ ,

$k_{i} = θ_{4} + η_{3 i}$ ,

где θ s представляют фиксированные эффекты, а η s представляют случайные эффекты, которые обычно распределяются $(\begin{array}{l} η_{1 i} \\ η_{2 i} \\ η_{3 i} \end{array}) \sim M V N (0, Ψ)$ . По умолчанию случайные эффекты являются некоррелированными. Так $Ψ = (\begin{matrix} σ_{1}^{2} & 0 & 0 \\ 0 & σ_{2}^{2} & 0 \\ 0 & 0 & σ_{3}^{2} \end{matrix})$ .

Создайте пустой файл CovariateModel объект.
```
covModel = CovariateModel;
```
Установите Expression свойство для определения отношений между параметрами (Cl, V и k) и ковариатными (w). Необходимо использовать theta как префикс для всех фиксированных эффектов и eta для случайных эффектов.
```
covModel.Expression = {'Cl = theta1 + theta2*w + eta1','V = theta3 + eta2','k = theta4 + eta3'};
```
The FixedEffectNames свойство отображает фиксированные эффекты, определенные в модели.
```
covModel.FixedEffectNames
```
```
ans = 

    'theta1'
    'theta3'
    'theta4'
    'theta2'
```
The FixedEffectDescription свойство отображает, какие фиксированные эффекты соответствуют какому параметру. Например, theta1 является фиксированным эффектом для параметра Cl, а theta2 является фиксированным эффектом для ковариаты веса, которая имеет корреляцию с Cl параметром, обозначенную как Cl/w.
```
covModel.FixedEffectDescription
```
```
ans = 

    'Cl'
    'V'
    'k'
    'Cl/w'
```

Задайте начальные оценки для фиксированных эффектов. Создайте структуру, содержащую начальные оценки, используя constructDefaultFixedEffectValues функция.

initialEstimates = constructDefaultFixedEffectValues(covModel)

initialEstimates = 

    theta1: 0
    theta2: 0
    theta3: 0
    theta4: 0

initialEstimates.theta1 = 1.20;
initialEstimates.theta2 = 0.30;
initialEstimates.theta3 = 0.90;
initialEstimates.theta4 = 0.10;

Установите начальные оценки в FixedEffectValues свойство.
```
covModel.FixedEffectValues = initialEstimates;
```

Задайте ковариационный шаблон среди случайных эффектов

По умолчанию, sbiofitmixed принимает отсутствие ковариации среди случайных эффектов, то есть используется диагональная ковариационная матрица. Предположим, что у Вас есть _η1, _η2, и _η3, и есть ковариация _σ12 между _η1 и _η2. Можно указать это с помощью матрицы шаблона, где 1 указывает на отклонение или ковариацию параметр, который оценивается как sbiofitmixed. Для образца матрица шаблона $(\begin{array}{l} 1 1 0 \\ 1 1 0 \\ 0 0 1 \end{array})$ представляет $(\begin{matrix} σ_{1}^{2} & σ_{12} & 0 \\ σ_{21} & σ_{2}^{2} & 0 \\ 0 & 0 & σ_{3}^{2} \end{matrix})$ .

Задайте такой шаблон с помощью options struct.

options.CovPattern = [1 1 0;1 1 0;0 0 1];

Тогда можно использовать options как входной параметр для sbiofitmixed. Полный рабочий процесс см. в разделе «Нелинейное моделирование смешанных эффектов».

Задайте модель ошибки

Во время рабочего процесса моделирования нелинейных смешанных эффектов можно опционально задать модель ошибки с помощью структуры.

options.ErrorModel = 'proportional';

Тогда можно использовать options как один из входных параметров при запуске sbiofitmixed.

Поддерживаемые модели ошибок являются постоянными (по умолчанию), пропорциональными, комбинированными и экспоненциальными моделями. Для получения дополнительной информации см. «Модели ошибок».

Оценка максимальных вероятностей

SimBiology оценивает параметры нелинейной модели смешанных эффектов путем максимизации функции правдоподобия. Функция может быть описана как:

$p (y | θ, σ^{2}, Ψ) = \int p (y | θ, η, σ^{2}) p (η | Ψ) d η$ ,

где y - данные отклика, θ - вектор фиксированных эффектов, σ² отклонение ошибки, Ψ - ковариационная матрица для случайных эффектов, и η вектор ненаблюдаемых случайных эффектов. $p (y | θ, σ^{2}, Ψ)$ - предельная плотность y, $p (y | θ, η, σ^{2})$ - условная плотность y, заданная η случайных эффектов, и предшествующее распределение η, $p (η | Ψ)$ .

Этот интеграл содержит нелинейную функцию фиксированных эффектов и параметров отклонения, которые вы хотите максимизировать. Обычно для нелинейных моделей интеграл не имеет закрытой формы и должен быть решен численно, что включает симуляцию функции на каждом временном шаге алгоритма оптимизации. Поэтому оценка может занять много времени для сложных моделей, и начальные значения параметров могут сыграть важную роль для успешной сходимости. SimBiology^® предоставляет эти итерационные алгоритмы, чтобы решить интеграл и максимизировать вероятность, если у вас есть Statistics and Machine Learning Toolbox™.

LME - Используйте вероятность для модели линейных смешанных эффектов при текущих условных оценках θ и η. Это значение по умолчанию.
RELME - Используйте ограниченную правдоподобность для модели линейных смешанных эффектов при текущих условных оценках θ и η.
FO - аппроксимация первого порядка (Лапласиан) без случайных эффектов.
FOCE - аппроксимация первого порядка (лапласиан) при условных оценках θ.
stochastic EM - Используйте алгоритм максимизации ожиданий (EM), в котором шаг E заменяется стохастической процедурой.

Полный рабочий процесс см. в разделе «Нелинейное моделирование смешанных эффектов».

Получите статус модели

Во время оценки параметров смешанных эффектов большой и сложной модели, которая может занять больше времени, вы можете захотеть получить статус подбора кривой по мере ее прогрессирования. Задайте 'ProgressPlot' на true когда вы запускаете sbiofitmixed для отображения прогресса подбора кривой. Для получения дополнительной информации смотрите График прогресса.

Полный рабочий процесс см. в разделе «Нелинейное моделирование смешанных эффектов».

См. также

sbiofit | sbiofitmixed

Документация