Некомпартментальный анализ

Некомпартментальный анализ (NCA) позволяет вычислить фармакокинетические (PK) параметры лекарственного средства по временному ходу измеренных концентраций лекарственного средства. Этот подход не требует предположения о конкретной компартментальной модели. NCA часто используется для определения степени воздействия после введения лекарственного средства, такого как AUC, и других параметров PK, таких как клиренс и терминальный период полураспада.

Данные

SimBiology ® позволяет вычислять параметры NCA на основе данных времени концентрации. Данные должны содержать столбец времени, столбец концентрации и столбец дозы, который определяет количества дозы. Поддерживаются три типа путей введения лекарств: IV болюс, IV инфузия и экстраваскулярный. Для каждого типа можно иметь столбец. Для инфузионных доз также необходима колонка скорости инфузии.

При наличии данных, содержащих несколько групп наблюдений, можно определить столбец группы. При необходимости можно использовать два уровня иерархии для определения группировки. Укажите внешний уровень группировки с помощью столбца группы и укажите внутренний уровень (подгруппы) в столбце идентификатора. Рассмотрим данные, которые содержат три группы, где каждая группа содержит четырех пациентов. Столбец группы маркирует три группы, а столбец ID маркирует каждого пациента.

Дозирование

Данные однократного дозирования содержат количество разовой дозы для каждого индивидуума. Данные многократного дозирования имеют несколько доз в разное время для каждого человека. Существуют общие параметры, рассчитанные для любого типа данных дозирования, и параметры, специфичные для одного или нескольких дозирования.

Общие параметры для одного и нескольких дозаторов

SimBiology вычисляет некоторые общие параметры для данных с одним или несколькими дозами. Эта цифра представляет профиль концентрации-времени после однократной дозы. Для многократного дозирования применяются одни и те же принципы, за исключением того, что SimBiology использует первый период, то есть после первой дозы и перед второй.

На фигуре А показаны данные концентрации-времени в линейном масштабе и показано, как вычисляется AUC от времени 0 до бесконечности. На фигуре В показаны те же самые данные в полулогарифмическом масштабе. Для вычисления константы терминальной скорости (Lambda_z) SimBiology выполняет набор линейных регрессий логарифмических данных, используя каждую из последних n точек (n = 3, 4, 5, ...) от конечной части кривой. Lambda_z выбирается из регрессии, которая использует наибольшее количество точек и имеет максимальную ^adjusted_R2.

В этой таблице описаны общие параметры для одного и нескольких дозаторов.

Параметр	Описание
AUC_0_last	Площадь под измеренной кривой концентрация-время от времени = 0 до последней точки времени. $_{}^{} AUC_0_last=∫0TlastC (t)$ dt, где C (t) - концентрация в плазме в момент времени t. SimBiology использует линейный трапециевидный метод для расчета AUC.
AUC_infinity	Общая площадь под кривой концентрация-время, экстраполированной на Inf с использованием константы конечной скорости Lambda_z. $\frac{}{AUC_infinity=AUC_0_last+C_lastLambda_z}$ , где C_last - последняя наблюдаемая концентрация, а Lambda_z - постоянная конечной скорости.
AUC_infinity_dose	$\frac{}{AUC_infinity_dose=AUC_infinityDM}$ .
AUCx_y	Частичная AUC, вычисленная для пользовательского временного диапазона, где x и y - время начала и окончания соответственно.
AUC_extrap_percent	Доля общего AUC_infinity, полученного в результате экстраполяции. $\frac{}{} AUC_extrap_percent=AUC_infinity−AUC_0_lastAUC_infinity*100$ .
Lambda_z	Для вычисления константы терминальной скорости (Lambda_z) SimBiology выполняет набор линейных регрессий логарифмических (концентрационных) временных данных с использованием каждой из последних n точек (`n = 3, 4, 5, ...`) от конечной части кривой, то есть точек, удовлетворяющих условиям: $(_{Time≥Tmax}) и (_{}$ Conc≤Cmax). Для определения Lambda_z требуется минимум три балла. Lambda_z выбирается из регрессии, которая использует наибольшее количество точек и имеет максимальное ^adjusted_R2 среди всех регрессий. $^{} adjusted_R2=1- \frac{(1^{−} R2) *}{(n}$ − 1) n − 2
R2	Коэффициент определения для `linear regressions` (Статистика и инструментарий машинного обучения), используемый при расчете Lambda_z.
Num_points	Количество точек данных из профиля, используемых при определении Lambda_z.
CL	Полная очистка от наркотиков. $Cl \frac{=}{DMAUC_}$ бесконечность , где DM - количество дозы.
C_0	Экстраполированная концентрация в момент времени = 0, вычисленная с использованием регрессии первых двух точек данных в профиле. Этот параметр предназначен только для IV доз Болуса.
C_max	Максимальная наблюдаемая концентрация.
C_max_Dose	$\frac{}{C_max_Dose=C_maxDM}$ .
C_max_x_y	Максимальная наблюдаемая концентрация в пределах заданного временного диапазона, определяемого начальным временем x и конечным временем y. Этот параметр вычисляется при указании пользовательского временного диапазона в поле Cmax Time Range приложения SimBiology Model Analyzer или установке параметра `C_max_ranges` свойства объекта options, созданного `sbioncaoptions`.
MRT	Среднее время пребывания. $MRT \frac{=}{AUMCAUC_}$ бесконечность.
Tlast	Время последнего наблюдаемого значения концентрации выше нижнего предела квантования (LOQ).
T_half	Терминальный период полураспада препарата. $\frac{T_half=ln (2}{)}$ Lambda_z.
T_max	T_max - это момент времени, в который наблюдается максимальная концентрация (C_max).
T_max_x_y	Момент времени, в котором максимальная концентрация наблюдается в пределах заданного временного диапазона, определяемого начальным временем x и конечным временем y. Этот параметр вычисляется при указании пользовательского временного диапазона в поле Cmax Time Range в анализаторе модели SimBiology или установке `C_max_ranges` свойства объекта options, созданного `sbioncaoptions`.
V_ss	Видимый объем распределения при равновесии. Этот параметр предназначен только для IV доз Болуса. $\frac{}{^{V_ss=DM*AUMCAUC_infinity2}}$ .
V_z	Объем распределения во время терминальной фазы. $\frac{}{V_z=DMAUC_infinity*Lambda_z}$ .
НЕМЕЦКАЯ МАРКА	Вводимое количество дозы. Для многократного дозирования сообщается о последней введенной дозе.
doseSchedule	Данные однократного или многократного дозирования.
administrationRoute	Способ введения дозы. Поддерживаемые маршруты: `IVBolus`, `IVInfusion`, `ExtraVascular`.

Параметры для однократного дозирования

В дополнение к общим параметрам SimBiology сообщает параметры для данных однократного дозирования.

Параметр	Описание
AUMC_0_last	Площадь под первым моментом кривой концентрация-время от времени 0 до последнего момента времени Tlast. $_{}^{} AUMC_0_last=∫0Tlastt*C (t)$ dt.
AUMC	Общая площадь под первым моментом кривой концентрация-время, экстраполированной на Inf с использованием Lambda_z. $AUMC = AUMC_0_ last \frac{}{+ C_^{}} \frac{lastLambda_z2}{+ Tlast}$ * C _ lastLambda _ z.
AUMC_extrap_percent	Доля общего AUMC, полученная в результате экстраполяции. $\frac{}{} AUMC_extrap_percent=AUMC−AUMC_0_lastAUMC*100$ .

Параметр

Описание

AUMC_0_last

Площадь под первым моментом кривой концентрация-время от времени 0 до последнего момента времени Tlast.

$_{}^{} AUMC_0_last=∫0Tlastt*C (t)$ dt.

AUMC

Общая площадь под первым моментом кривой концентрация-время, экстраполированной на Inf с использованием Lambda_z.

$AUMC = AUMC_0_ last \frac{}{+ C_^{}} \frac{lastLambda_z2}{+ Tlast}$ * C _ lastLambda _ z.

AUMC_extrap_percent

Доля общего AUMC, полученная в результате экстраполяции.

$\frac{}{} AUMC_extrap_percent=AUMC−AUMC_0_lastAUMC*100$ .

Параметры для многократного дозирования

На этом рисунке показан профиль концентрации-времени после многократных доз. SimBiology использует первый период, то есть после первой дозы и перед второй, для вычисления следующих параметров NCA для данных многократного дозирования, в дополнение к общим параметрам, перечисленным ранее.

Параметр	Описание
AUC_Tau	Площадь под кривой концентрация-время во время периода дозирования длиной Tau. SimBiology использует первый период, то есть после первой дозы и перед второй. $_{}^{} AUC_Tau=∫T_first_periodT_first_period+TauC (t)$ dt.
Tau	Интервал дозирования.
AUMC_Tau	Площадь под первым моментом кривой концентрация-время во время периода дозирования длиной Tau. $_{}^{} AUMC_Tau=∫T_first_periodT_first_period+Taut*C (t)$ dt.
C_avg	Средняя концентрация за один период. $\frac{}{C_avg=AUC_TauTau}$ .
C_min	Минимальная наблюдаемая концентрация в течение первого периода, то есть `C_min = C(T_min)`.
PTF_percent	Пиковая флуктуация желоба в течение одного интервала дозирования в установившемся состоянии. $\frac{}{} PTF_Percent=C_max−C_minC_Avg*100$ .
Accumulation_Index	Теоретический коэффициент накопления. $\frac{}{^{Accumulation_Index=11−e−Lambda_z*Tau}}$ .
T_min	Время достижения минимальной концентрации в интервале дозирования.

Разреженная выборка. Для расчета параметров PK после введения лекарства необходимы измеренные концентрации в несколько моментов времени для каждого индивидуума. При определенных обстоятельствах невозможно или нецелесообразно получать такие продольные данные по одному субъекту. В таких случаях данные концентрации собираются у нескольких индивидуумов в каждый момент времени и затем усредняются для вычисления параметров NCA для каждой группы. SimBiology выполняет такую разреженную выборку, взяв среднее значение зависимой переменной для всех людей в один и тот же момент времени. Затем он возвращает значения параметров NCA для каждой группы. Значения времени для каждого измерения для отдельных лиц (идентификаторов) в группе должны быть идентичными.

Расчет параметров NCA

Параметры NCA можно вычислить с помощью sbionca в командной строке или с помощью приложения SimBiology Model Analyzer.

Использование sbionca

sbionca обеспечивает функциональность командной строки для вычисления параметров NCA. Определите опции классификации данных и опции расчета параметров с помощью объекта опций, созданного sbioncaoptions. Пример см. в разделе Расчет параметров NCA из данных времени концентрации.

Использование анализатора модели SimBiology

После импорта данных выберите Программа (Program) > Некомпартментальный анализ (Non-Compartmental Analysis) на вкладке Главная страница (Home). Столбец данных можно классифицировать на шаге NCA программы. Если данные содержат столбец группировки, укажите его с помощью команды Группа. Используйте идентификатор для указания внутреннего уровня группировки. Укажите столбец данных дозирования (IV Bolus Dose или экстраваскулярная доза). Нижний предел квантования (LOQ) - это порог, ниже которого значения зависимых переменных усекаются до нуля.

Lambda Time Range позволяет задать пользовательский временной диапазон для вычисления постоянной скорости терминала (Lambda_z). Диапазон времени применяется ко всем группам; для каждой группы нельзя указать другой временной диапазон.

Cmax Time Range позволяет указать пользовательский временной диапазон для сообщения о максимальной наблюдаемой концентрации в диапазоне (C_max) и времени (T_max), когда она наблюдается. Для каждой группы можно указать отдельный временной диапазон.

Частичная AUC позволяет задать пользовательский временной диапазон для вычисления частичной AUC, ограниченной временем начала и окончания. Для каждой группы можно указать отдельный временной диапазон.

Результаты NCA можно экспортировать в рабочую область MATLAB. По умолчанию данные экспортируются как таблица. Чтобы преобразовать его в dataset (Статистика и инструментарий машинного обучения), использование table2dataset (Статистика и инструментарий машинного обучения).

Пример рабочего процесса см. в разделе Расчет параметров NCA и соответствие модели данным PK/PD с помощью приложения SimBiology Model Analyzer.